柳暗花明絕處逢生--NGS指導下RET融合患者的治療病例分享！

劉得光3p6n6zqq 2021-12-31

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【病例講者】：陳凱燕醫(yī)師

· 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）胸部腫瘤內(nèi)科住院醫(yī)師。

· 現(xiàn)擔任浙江省醫(yī)師協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會青委會秘書

· 主要從事胸部腫瘤的臨床及轉(zhuǎn)化研究

· 以第一作者在WCLC、ESMO、ELCC、ISDE、CSCO等腫瘤學會議上口頭匯報或壁報交流學術(shù)成果，獲得ELCC Travel Award

· 以第一作者在Lung Cancer、Clinical Lung Cancer等雜志發(fā)表SCI論文10篇，單篇最高被引70余次

病例診斷

1. 男性患者，69歲，首診日期：2015-10-4。主訴胸悶一月，無腫瘤家族史，吸煙史：5支/日*20年，無高血壓、糖尿病史。

2. 查體：ECOG PS：1分，體表面積：1.87m²，雙鎖骨上未及腫大淋巴結(jié)，右肺呼吸音低；

3. 外院超聲：右側(cè)胸腔積液（8cm），予胸腔穿刺引流。胸水病理：（右側(cè)胸腔引流物）少量退變異型細胞，病變符合腺癌，外院氣管鏡：未見明顯新生物。

4. 2015-10-17 外院PET-CT：雙側(cè)頸部、左側(cè)腋下、縱隔、右肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)及右下胸膜局部增厚，F(xiàn)DG代謝增高。右側(cè)少量胸腔積液，右側(cè)胸膜增厚。

5. 2015-11-4 本院病理會診：“右側(cè)胸腔引流物”：找到少量癌細胞。胸水蠟塊：ALK-NC(-)、ALK(D5F3)(-)；EGFR未檢測到已知突變。

6. 2015-11-11 本院穿刺病理：（左腋窩腫塊）低分化腺癌。IHC：CK7(+)、CK5/6(-)、TTF1(+)、Napsin A(+)、CR\Calretinin(-)、Ep-CAM\Ber-EP4(+)。結(jié)合病史及酶標，考慮肺癌轉(zhuǎn)移。

7. 2015-11-23本院CT：

· 右中下肺小斑片影；

· 右肺門、左腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)?？v隔、兩側(cè)鎖骨上多發(fā)小淋巴結(jié)。

一線治療

· 診斷：

右肺腺癌胸膜、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ cTxN3M1，IVb期）---EGFR、ALK突變陰性。

· 治療：

1. 2015-11-24起予第1-2周期TC+A方案化療，具體：紫杉醇 330mg d1 + 卡鉑 520mg d1+貝伐珠單抗 600mg d1 。

療效評估PR

2. 2015-11-24至2016-03-16予TC+A方案化療6周期。

3. 2016-04-06至2016-11-9繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療11周期。

一線治療后進展

4. 2016-12-01本院CT：

· 右側(cè)胸膜增厚，右側(cè)胸腔少量積液，較前稍多。

· 左側(cè)腋窩淋巴結(jié)較前增大；右肺門、縱隔、兩側(cè)鎖骨上多發(fā)小淋巴結(jié)，較前相仿。

PFS（TC+A方案）：12個月

5. 2017-02-22 本院B超：雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)（左鎖骨上淋巴結(jié)形態(tài)飽滿），左側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

6. 2017-02-27 本院穿刺：（左腋窩結(jié)節(jié)粗針穿刺）浸潤性或轉(zhuǎn)移性低分化癌。

7. 2017-03-22 腋窩淋巴結(jié)穿刺組織NGS：KIF5B-RET融合，豐度 11%；NF1基因點突變，PIK3CA基因點突變；TP53單拷貝數(shù)缺失。

二線治療：療效評估PR

1. 無相關(guān)臨床癥狀，ECOG PS 1分。

2. 2017-2-23至2017-06-14予第1-5周期PC方案化療，劑量：培美曲塞 1000mg d1+順鉑 40mg，d1-3 靜滴。

3. 2017-07-05至2018-04-09予第6-16周期維持治療，具體：培美曲塞 1000mg d1 靜滴。

4. 不良反應：乏力I級，轉(zhuǎn)氨酶升高I級。

5. 2018-04-19增強CT：

· 雙上肺胸膜下及右下肺新增小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；右側(cè)胸膜增厚，右側(cè)胸腔少量積液，較前增多。

· 隆突下淋巴結(jié)增大；右肺門、縱隔、兩側(cè)鎖骨上多發(fā)小淋巴結(jié)，較前相仿，PFS（PC方案）：14個月。

6. 2018-06-15出現(xiàn)“胸悶”。

7. 2018-6-17當?shù)匦夭緾T：右側(cè)胸腔積液，部分包裹性，右側(cè)胸膜增厚；予右側(cè)胸腔穿刺引流胸腔積液。

8. 2018-06-21胸水脫落細胞學：找到癌細胞。

9. 2018-06-22常規(guī)病理：（胸水細胞蠟塊）找到癌細胞，免疫組化示小細胞肺癌。

10. 2018-07-04本院（胸水細胞蠟塊）會診：見異型細胞及大片壞死，結(jié)合IHC結(jié)果，考慮小細胞癌。

11. 2018-07-16增強CT：

· 右下肺背段支氣管旁軟組織結(jié)節(jié)，較前（2018-4-19）稍增大；右側(cè)胸腔少量積液，胸膜增厚伴轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，較前稍增大。

· 隆突下淋巴結(jié)較前增大。

三、四線治療

1. 2018-7-12、2018-08-04予三線第1-2周期EP方案化療，具體：依托泊苷175mg d1-d3+順鉑 40mg d1-d3；

2. 2018-08-22復查CT示右下肺病灶較前增大，其余病灶相仿。

3. 2018-08-24、2018-9-14予四線第1-2周期多西他賽單藥 120mg d1靜滴化療。

五線治療

1. 2018-10-04復查CT示胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)部分較前增大，隆突下淋巴結(jié)稍增大，評估PD。

2. 2018-10-05起給予安羅替尼12mg po qd抗血管靶向治療。

3. 2018-11-21復查CT：

· 右下肺背段支氣管旁軟組織結(jié)節(jié)，較前稍縮小；右側(cè)胸腔少量積液，胸膜增厚伴轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，較前減少；

· 隆突下淋巴結(jié)較前大致相仿。療效評估MR。

4. 2019-09-27本院CT: ：

· 右下肺背段支氣管旁軟組織結(jié)節(jié)，較前增大；兩肺小葉間隔增厚伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能。

· 左側(cè)鎖骨上區(qū)、縱隔及兩肺門、左腋窩多發(fā)淋巴結(jié)，較前大致相仿。

· 兩側(cè)胸腔少量積液；右側(cè)胸膜增厚伴結(jié)節(jié)，較前明顯。PFS（安羅替尼）：12個月

六線治療

· 臨床診斷：右肺腺癌伴淋巴結(jié)、雙肺、胸膜轉(zhuǎn)移;

· 分子診斷：KIF5B-RET融合;

· 分期：T4N3M1c，IVb期;

· ECOG PS 1分

1. 參與“一項高選擇性RET抑制劑BLU-667(pralsetinib)治療甲狀腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）和其他晚期實體瘤患者的I期研究(ARROW)”。

2. 2019-10-11起予BLU-667治療。

3. 療效評價：PR。

4. 2019-12-5CT: 右下肺背段支氣管旁軟組織結(jié)節(jié)，較前縮??；兩肺小葉間隔增厚伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前好轉(zhuǎn)。左側(cè)鎖骨上區(qū)、縱隔及兩肺門、左腋窩多發(fā)淋巴結(jié)，較前縮小。右側(cè)胸膜增厚伴結(jié)節(jié)，較前好轉(zhuǎn)；兩側(cè)胸腔少量積液，較前略減少。

5. 2020-01-17因“胸悶”來院就診，本院CT（引流胸水后）：右下肺背段支氣管旁可疑軟組織結(jié)節(jié)。左側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增大。右側(cè)胸膜增厚伴結(jié)節(jié)，較前略明顯；左前縱隔腫塊，較前明顯增大。左側(cè)鎖骨上區(qū)、縱隔及左肺門多發(fā)淋巴結(jié)，較前增大。

6. 2020-01-19胸水細胞學：胸水找到腺癌細胞。

7. 2020-01-31胸腔積液NGS：KIF5B-RET融合，豐度11%；MET擴增（CN：8.9）。PFS （BLU-667）：3個月。

8. 2020-01-17患者因疾病進展退出BLU-667臨床試驗。

9. 予克唑替尼行靶向治療，療效評價：SD。

10. 克唑替尼治療后4個月，患者因難以控制的惡性胸腔積液于2020.4過世。

基因演化圖

治療流程圖

專家點評

點評專家

唐小萬

· 臺州市第一人民醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科主任助理主任醫(yī)師

· 浙江省腫瘤防治聯(lián)盟肺癌專委會委員

· 浙江省數(shù)理學會腫瘤精準診療專委會青年委員

· 浙江省腫瘤營養(yǎng)與治療分會青年委員

· 浙江省醫(yī)學會腫瘤精準治療專委會青年委員

· 臺州市放化療以及生物治療委員會委員

· 臺州市婦科腫瘤專業(yè)委員會委員

· 臺州市腫瘤學分會青年委員

這是一個初診即為晚期的NSCLC病例，初始胸水涂片以及左側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺均找到腺癌細胞，免疫組化得到進一步證實，EGFR，ALK陰性，在其后的病情進展中非常有意思的是出現(xiàn)了組織學類型的轉(zhuǎn)變，呈小細胞肺癌的形態(tài)特征，Syn及cgA陽性表達，同時病程中多次組織以及漿膜腔積液的NGS檢測，發(fā)現(xiàn)了少見突變，包括KIF-5B-RET融合以及MET擴增，先后給予化療以及抗血管生成藥物治療，后線給予RET抑制劑BLU-667治療以及克唑替尼治療，病人的總生存達到了47個月，治療應該說是非常的成功。

這個病例非常值得討論的是患者腫瘤病理，初始兩份標本都證實腺癌，在二線治療進展仍表現(xiàn)為原有病灶的進展，但是對進展病灶重新取病理，卻發(fā)現(xiàn)病理為小細胞肺癌，一般情況下，靶向治療耐藥后會發(fā)生組織類型的改變，化療很少會導致細胞類型發(fā)生轉(zhuǎn)變，所以一開始會不會就是患者是一個混合類型的癌，腺癌和小細胞癌混合存在，因為穿刺標本為小標本，這就是小標本診斷的局限性。

這個病例還有一個最大的亮點就是在病程中進行了動態(tài)的NGS檢測，選擇的是組織標本以及漿膜腔積液的標本，檢測陽性率會明顯增加，這個患者在病程前面就發(fā)現(xiàn)了KIF-5B-RET融合，豐度11%，其后動態(tài)檢測又發(fā)現(xiàn)了MET擴增，雖然不是特別敏感的治療靶點，但是這個患者在后線選擇RET抑制劑BLU-667治療以及克唑替尼治療，疾病分別穩(wěn)定了3個月和4個月，對于患者來講，也是相當不錯的治療選擇。

晚期肺癌患者的治療力求精準，精準治療的前提就是精準診斷，包括病理診斷以及基因分子學診斷，疾病治療中關(guān)鍵節(jié)點需要重新取病理，基因檢測需動態(tài)，檢測的時候盡量組織檢測先行，液體活檢作為補充，提供全面可靠的基因檢測信息，讓基因檢測成為晚期肺癌患者延長生存最有力的保障。

點評專家

鄧晶

· 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師

· 中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作委員會（CSCO）委員

· 浙江大學腫瘤學博士，從事臨床腫瘤工作16年

· 獲全國GCP培訓臨床試驗資格證書

· 近年發(fā)表SCI收錄論文10余篇，主持及參與國家級，省廳級課題多項

這是一例治療比較成功的晚期肺癌的病例，總共獲得了47個月的總生存。該病例的亮點是NGS檢測發(fā)現(xiàn)了：KIF5B-RET融合。RET基因編碼一種細胞表面酪氨酸激酶受體，甲狀腺髓樣癌中常發(fā)生該基因改變。RET及其多種融合伴侶基因CCDC6、KIF5B和NCOA4間的頻發(fā)易位見于1%-2%的腺癌，在較年輕患者和從不吸煙者中更常見。該患者正是由于使用了 pralsetinib六線治療，仍然獲得了3個月的PFS。

目前selpercatinib and pralsetinib已被FDA批準用于RET重排的肺癌的治療，而卡博替尼、凡德他尼、阿來替尼和蘇尼替尼作為多靶點的RET的抑制劑可以作為selpercatinib and pralsetinib的替代使用。

關(guān)于燃石醫(yī)學

燃石醫(yī)學（納斯達克代碼：BNR）成立于2014年，公司使命為“用科學守護生命之光”，專注于為腫瘤精準醫(yī)療提供具有臨床價值的二代基因測序（NGS）。公司業(yè)務(wù)及研發(fā)方向主要覆蓋：1）基于NGS的腫瘤患病人群檢測；2）基于NGS的癌癥早檢，目前已經(jīng)進入產(chǎn)品驗證階段。燃石醫(yī)學于2018年7月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）頒發(fā)的中國腫瘤NGS檢測試劑盒第一證，在體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式意義。實驗室獲得廣東省臨檢中心頒發(fā)的“高通量測序?qū)嶒炇摇奔夹g(shù)審核，以及美國CLIA和CAP實驗室質(zhì)量體系資質(zhì)認證。公司將繼續(xù)致力于開發(fā)創(chuàng)新可靠的NGS檢測產(chǎn)品，推動腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。