CK注1：

• 疾病導(dǎo)論圖片版2021 l 馬凡綜合征（Marfan Syndrome）**

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2021馬凡綜合征-概述和流行病學(xué)**

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2021馬凡綜合征-機(jī)制/病理生理學(xué)**

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2021馬凡綜合征-診斷、篩查和預(yù)防**

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2021馬凡綜合征-治療和管理**
  

CK注2：

CK注3：

• 醫(yī)學(xué)隨想連載-從綜合征/癥講開(kāi)去-01
  

• 醫(yī)學(xué)隨想連載-從綜合征/癥講開(kāi)去 02

CK's Endocrine Notes 2021

2021疾病導(dǎo)論系列 l NRDP2021

馬凡綜合征

Marfan Syndrome

陳康 編譯

概述和流行病學(xué)

馬凡氏綜合征(MFS)是一種常染色體顯性遺傳、與年齡相關(guān)但具有高度滲透性的疾病，具有顯著的家族內(nèi)和家族間變異性。MFS是由FBN1中的致病變異體引起的，F(xiàn)Bn1編碼纖絲蛋白-1，纖絲蛋白-1是細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)成分，為結(jié)締組織提供支持，尤其是動(dòng)脈、髁周和眼睛結(jié)構(gòu)中的結(jié)締組織。高達(dá)25%的MFS患者有新發(fā)變型。MFS最突出的表現(xiàn)為無(wú)癥狀主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、眼晶狀體脫位(異位晶狀體)和以長(zhǎng)骨過(guò)度生長(zhǎng)為特征的骨骼異常。MFS是根據(jù)根特II型疾病分類診斷的；診斷時(shí)并不總是需要確認(rèn)FBN1致病變異體存在的基因檢測(cè)，但這有助于將MFS與其他可遺傳的胸主動(dòng)脈疾病綜合征區(qū)分開(kāi)來(lái)，這些綜合征可能表現(xiàn)出與MFS相似的骨骼特征。未經(jīng)治療的主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤可能進(jìn)展為危及生命的急性主動(dòng)脈夾層。MFS的管理需要藥物治療來(lái)減緩動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)速度并降低夾層風(fēng)險(xiǎn)。有必要通過(guò)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、CT或MRI等成像技術(shù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，以監(jiān)測(cè)動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)情況，并確定何時(shí)進(jìn)行預(yù)防性修復(fù)手術(shù)以預(yù)防急性主動(dòng)脈夾層。

概述

馬凡氏綜合征(Marfansyndrome，MFS)是一種常染色體顯性、年齡相關(guān)(即隨年齡增長(zhǎng))的結(jié)締組織遺傳性疾病，在骨骼、眼部和心血管系統(tǒng)中有顯著表現(xiàn)。MFS的主要多效性表現(xiàn)為主動(dòng)脈根部瘤、急性主動(dòng)脈夾層、不成比例的長(zhǎng)骨過(guò)度生長(zhǎng)和異位晶狀體(即眼睛晶狀體移位或錯(cuò)位)。MFS是一種高度滲透性疾病，表現(xiàn)出顯著的家族內(nèi)和環(huán)境間可變性。20世紀(jì)90年代初，F(xiàn)BN1(編碼細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)糖蛋白纖絲蛋白-1)的致病變異體被確定為MFS的病因（N. Engl. J. Med. 323, 152–159 (1990)/此文描述了MFS患者皮膚樣本和移植真皮成纖維細(xì)胞基質(zhì)中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白原纖維蛋白-1的減少；J. Cell Biol. 103,  2499–2509 (1986)；Nature352, 337–339 (1991)/ 第一個(gè)確定性的研究，確定MFS患者中纖維蛋白-1（FBN1）基因突變，且確定FBN1突變是MFS的原因; J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992).）。高達(dá)25%的FBN1致病變異體為新發(fā)（Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014)）；也就是說(shuō)，該突變?cè)谑苡绊懙膫€(gè)體中是新的。生殖腺鑲嵌現(xiàn)象(Gonad mosaicism， 未受影響的親代在其一些種系細(xì)胞中含有致病變異體，因此可能有多個(gè)受影響的后代)很罕見(jiàn)，但已有記錄（Genet. Med. 23, 865–871 (2021)）。FBN1錯(cuò)義變體、插入和缺失以及與一個(gè)等位基因表達(dá)缺失相關(guān)的變體會(huì)導(dǎo)致MFS，并且已被證明會(huì)導(dǎo)致原纖維蛋白-1（fibrillin-1）水平降低(J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992)；Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)/ 這項(xiàng)研究是迄今為止發(fā)表的最大一組MFS患者，顯示了主動(dòng)脈和主動(dòng)脈外特征的FBN1基因型-表型相關(guān)性，可用于MFS患者的最佳風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)性化治療)，其被分泌并結(jié)合到ECM中。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是ECM結(jié)構(gòu)(稱為微纖維)的主要成分，微纖維單獨(dú)存在于組織中或與彈性蛋白纖維密切相關(guān)。

1955年，McKusick建立了第一個(gè)結(jié)締組織病分類，包括MFS。MFS的主要表現(xiàn)之一是主動(dòng)脈并發(fā)癥 (圖1)。在大多數(shù)MFS患者中，胸主動(dòng)脈疾病始于無(wú)癥狀的主動(dòng)脈根部擴(kuò)大，隨時(shí)間推移逐漸擴(kuò)大形成動(dòng)脈瘤(動(dòng)脈壁弱化導(dǎo)致膨出或擴(kuò)張)。藥物可以減緩但不能阻止腫瘤的擴(kuò)大。主動(dòng)脈瘤隨著擴(kuò)大而變得不穩(wěn)定，最終可能導(dǎo)致急性升主動(dòng)脈夾層(根據(jù)斯坦福分類稱為A型夾層)，這是MFS的一種危及生命的并發(fā)癥，可導(dǎo)致預(yù)期壽命縮短(Circulation 11, 321–342 (1955)/ 首次描述MFS患者的胸主動(dòng)脈瘤、夾層和二尖瓣異常; N. Engl.  J.   Med. 286, 804–808 (1972))。夾層是主動(dòng)脈內(nèi)層(內(nèi)膜)的撕裂，允許血液進(jìn)入主動(dòng)脈壁并通過(guò)壁的中間層(介質(zhì))裂開(kāi)，導(dǎo)致主動(dòng)脈各層分離或夾層(圖1)。A型主動(dòng)脈夾層與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)，在接受主動(dòng)脈手術(shù)之前，很大一部分MFS患者死于主動(dòng)脈夾層或破裂并發(fā)癥，其中大多數(shù)在45歲前死亡(N. Engl.  J.   Med. 286, 804–808 (1972); N. Engl. J. Med.300, 772–777 (1979))。目前，正確診斷和治療MFS患者的胸主動(dòng)脈瘤可預(yù)防大多數(shù)急性A型主動(dòng)脈夾層，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，MFS患者的預(yù)期壽命接近普通人群(Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995); Circulation 91, 728–733 (1995).;Genet. Med. 21, 1683–1690 (2019))。值得注意的是，< 10%的MFS患者存在B型夾層，其起源于左鎖骨下動(dòng)脈的入口遠(yuǎn)端，通常沿降主動(dòng)脈向下傳播( J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254(2015))。這些夾層的急性致死性低于A型夾層，但與顯著并發(fā)癥和高死亡率相關(guān)。重要的是，B型夾層通常發(fā)生時(shí)，夾層起始處的降主動(dòng)脈無(wú)實(shí)質(zhì)性擴(kuò)大，這些患者通常在B型夾層時(shí)出現(xiàn)主動(dòng)脈根部擴(kuò)大（Ann. Cardiothorac. Surg. 6, 633–641 (2017).）。

圖1 MFS患者的主動(dòng)脈根動(dòng)脈瘤和急性主動(dòng)脈夾層。

除胸主動(dòng)脈疾病外，在大多數(shù)患者中，MFS還累及多個(gè)其他器官和組織。事實(shí)上，MFS的臨床診斷需要識(shí)別存在于全身的特征，并且可以在進(jìn)行或不進(jìn)行FBN1致病變異體的基因檢測(cè)的情況下進(jìn)行（J. Med. Genet. 47,476–485 (2010).）。最突出的MFS系統(tǒng)特征包括; 異位晶狀體和骨骼異常，包括身材高大、手臂和腿過(guò)長(zhǎng)、關(guān)節(jié)異常柔韌(包括足弓下垂)、脊柱異常彎曲(脊柱側(cè)凸)和胸骨突出(隆突胸)或凹陷(漏斗胸)（Annu. Rev.Med. 51, 481–510 (2000)）在過(guò)去的二十年里，人們認(rèn)識(shí)到了MFS的其他相關(guān)特征，包括肺萎陷(氣胸；即，在肺和胸部之間的胸膜空間中的空氣的異常聚集)、異常鋸齒狀的髖關(guān)節(jié)窩(髖臼前突)、椎管的腰段的增大(硬腦膜擴(kuò)張)和皮裂紋(stretch marks，striae)（Genet.Med. 21, 1683–1690 (2019)）。

因?yàn)榛颊叽蠖鄶?shù)身體器官和結(jié)構(gòu)都受到MFS的影響，所以了解單個(gè)蛋白原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的改變?nèi)绾螌?dǎo)致這種多效性效應(yīng)的病理生理學(xué)對(duì)于確定適當(dāng)?shù)闹委熤陵P(guān)重要。重要的是，對(duì)MFS小鼠模型的基礎(chǔ)研究，隨后的分子靶向藥物臨床試驗(yàn)，為所有胸主動(dòng)脈疾病患者提供了額外的治療方法（Science 312, 117–121 (2006)；N. Engl.  J. Med.371, 2061–2071 (2014)/ 在對(duì)小鼠進(jìn)行的研究中，氯沙坦阻斷胸主動(dòng)脈瘤形成的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方法β-腎上腺素能受體阻斷劑，在本臨床試驗(yàn)中，氯沙坦和β-腎上腺素能受體阻斷劑對(duì)患有MFS的兒童和青年人的主動(dòng)脈根部生長(zhǎng)具有相似的作用）。

本文后面會(huì)涉及：

• 目前對(duì)MFS潛在病理生理學(xué)的理解，

• 對(duì)MFS患者的診斷和治療。

• 重點(diǎn)主要是MFS的主動(dòng)脈并發(fā)癥，因?yàn)槿绻徊扇∵m當(dāng)?shù)闹委煼椒?，這些并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)死亡，并且大多數(shù)基礎(chǔ)和臨床研究都集中在MFS的這些特殊并發(fā)癥上，

• 也對(duì)眼和骨骼系統(tǒng)進(jìn)行了討論。

流行病學(xué)

MFS患病率的早期估計(jì)是基于巴爾的摩-華盛頓地區(qū)的患者，并在約翰·霍普金斯醫(yī)院進(jìn)行評(píng)估。這一估計(jì)產(chǎn)生了明顯偏倚，患病率為~ 1/4，000–6，000(Orphanet.J. Rare. Dis. 10, 153 (2015))。從1986年開(kāi)始，國(guó)際專家提出了MFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第一套標(biāo)準(zhǔn)是1986年在柏林制定的(Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988))。這些標(biāo)準(zhǔn)的制定主要是為了幫助臨床醫(yī)生確定哪些患者應(yīng)被歸類為患有該疾病。然而，幾項(xiàng)研究使用這些標(biāo)準(zhǔn)試圖確定患病率，結(jié)果如下:

• 北愛(ài)爾蘭為每10萬(wàn)人1.5例，

• 丹麥為每10萬(wàn)人4.6例，

• 蘇格蘭東北部高達(dá)每10萬(wàn)人6.8例(Acta Paediatr. 86, 947–952 (1997))。

所有這些數(shù)字都可能高估了患病率，因?yàn)榕R床標(biāo)準(zhǔn)不斷發(fā)展，且不存在分子確認(rèn)。世界上許多地區(qū)尚未估計(jì)出MFS的患病率，但每個(gè)國(guó)家和族裔均報(bào)告了MFS。

隨著FBN1突變被鑒定為MFS致病基因，1996年建立了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱為根特標(biāo)準(zhǔn)(根特I，Ghent I)( Am. J. Med. Genet. 62, 417–426 (1996))。這些更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于闡明分子分析的貢獻(xiàn)，當(dāng)親屬受到影響時(shí)診斷家族成員，以及量化多效性特征。努力將MFS與其他具有部分重疊特征的可遺傳疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)。隨著FBN1測(cè)序的廣泛應(yīng)用，人們認(rèn)識(shí)到FBN1的罕見(jiàn)變異體易導(dǎo)致一系列疾病，包括但不限于常染色體顯性遺傳的Weill-marcheSani綜合征和肢端發(fā)育不良(acromelic dysplasia，以身材矮小、手短和關(guān)節(jié)僵硬為特征的罕見(jiàn)綜合征)，以及孤立的家族性異位晶狀體和在無(wú)異位晶狀體和胸主動(dòng)脈疾病的情況下MFS的骨骼特征(Am. J. Med. Genet. A 123A, 204–207 (2003).; Am. J. Hum. Genet. 89,7–14 (2011); Am. J. Med. Genet. A 126, 284–289 (2004); J. Clin. Invest. 95,2373–2378 (1995).; Circulation 94, 2708–2711 (1996))。2010年對(duì)根特標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，以強(qiáng)調(diào)胸主動(dòng)脈疾病的重要性，這些修改后的標(biāo)準(zhǔn)是目前使用的標(biāo)準(zhǔn)(根特II/ Ghent II)(J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010).)。

2015年，在丹麥，使用根特II標(biāo)準(zhǔn)在全國(guó)范圍的登記和醫(yī)療系統(tǒng)中重新評(píng)估了MFS的患病率(Orphanet. J. Rare. Dis. 10, 153 (2015))。人群中共識(shí)別出412例MFS患者，其中196例進(jìn)行了基因檢測(cè)，193例有記錄的FBN1突變，表明患病率為6.5/100，000人。該分析的一個(gè)缺點(diǎn)是，個(gè)體和家族可能因潛在FBN1致病變異體而出現(xiàn)胸主動(dòng)脈疾病，從而符合MFS的根特II標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏骨骼或眼部特征，因此此類人群通常仍未被MFS確診漏診(Am. J. Med. Genet. A 149A, 854–860 (2009); J. Am. Coll. Cardiol.70, 2728–2730 (2017))。當(dāng)前患病率估計(jì)的另一個(gè)問(wèn)題是，個(gè)體可以滿足MFS的根特II標(biāo)準(zhǔn)，但在導(dǎo)致可遺傳胸主動(dòng)脈疾病的其他基因中有突變(Nat. Genet. 36,855–860 (2004)/ 一項(xiàng)基因研究，確定患有胸主動(dòng)脈疾病和系統(tǒng)性MFS表現(xiàn)的個(gè)體可能存在FBN1以外的基因突變；在此研究中，在這些個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了TGFBR2突變; Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 4, 167–171 (2007))。

符合根特II標(biāo)準(zhǔn)的MFS患者中，約四分之一父母沒(méi)有受影響(Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014))。這類“散發(fā)”病例的表型通常比遺傳了致病變異體的病例更為嚴(yán)重。大多數(shù)重癥新生兒MFS是由FBN1的從頭突變引起的(BMC Pediatr. 16, 60 (2016))。MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)的精確度提高導(dǎo)致最初歸類為MFS的某些疾病被識(shí)別為不同的疾病。在一些骨骼和主動(dòng)脈并發(fā)癥與MFS相似的家系中，未發(fā)現(xiàn)FBN1突變，提示MFS存在遺傳異質(zhì)性(Am. J. Hum. Genet. 53, 46–54 (1993))。隨后，在這些家族中鑒定出TGFBR2(編碼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGFβ)受體2)錯(cuò)義突變，并初步歸類為MFS 2(Nat. Genet. 36, 855–860(2004))。發(fā)現(xiàn)TGFBR2突變或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體1突變的幼兒具有額外的全身特征，包括顱縫早閉(一種發(fā)育早期顱骨融合在一起的先天性缺陷)、發(fā)育遲緩和其他動(dòng)脈中動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)（Nat. Genet 37, 275–281 (2005)）。這種馬凡樣習(xí)慣綜合征伴顱縫早閉和主動(dòng)脈疾病最初描述于1987年，并被稱為Furlong綜合征（Am. J. Med. Genet. 26, 599–604 (1987)）。該綜合征隨后更名為L(zhǎng)oeys-Dietz綜合征，并擴(kuò)大至包括編碼參與典型TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白的基因突變患者（J. Clin. Invest. 129, 659–675 (2019)；Nat.Genet. 43, 121–126 (2011)；Am. J. Med. Genet. A 161A,2040–2046 (2013).；Am. Coll. Cardiol. 65, 1324–1336 (2015)）。

基于患者樣本或無(wú)偏倚的人群登記，數(shù)以千計(jì)的個(gè)體的大量生物庫(kù)將允許估計(jì)FBN1中致病性或可能致病性變體的頻率。然而，基于此類數(shù)據(jù)估計(jì)MFS的患病率因FBN1變體相關(guān)的多種表型而變得復(fù)雜。

機(jī)制/病理生理學(xué)

FBN1致病變異體

FBN1位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，有65個(gè)編碼外顯子。誘發(fā)MFS的罕見(jiàn)致病變異體分布在整個(gè)基因中(圖2)。迄今為止，已在FBN1中鑒定出近2，000種罕見(jiàn)變異體，其中許多易患MFS。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是ECM微纖維的主要成分（J. Cell Biol. 103, 2499–2509 (1986)；J.Biol. Chem. 266, 14763–14770 (1991).）。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）具有模塊化結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)，在其整個(gè)序列中重復(fù)兩個(gè)不同的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）含有47個(gè)重復(fù)的第一個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，其含有6個(gè)保守的半胱氨酸殘基，與表皮生長(zhǎng)因子具有同源性，稱為EGF樣結(jié)構(gòu)域；在這47個(gè)重復(fù)的EGF樣結(jié)構(gòu)域中，預(yù)測(cè)有43個(gè)結(jié)合鈣（Genomics 17, 476–484 (1993).）。6個(gè)半胱氨酸之間形成二硫鍵，從而為這些結(jié)構(gòu)域提供剛性結(jié)構(gòu)。此外，第二個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域有7個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，其中包含8個(gè)半胱氨酸殘基，與潛伏性TGFβ結(jié)合蛋白(TGFBP模塊)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域具有同源性。最后，纖絲蛋白-1具有富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域和獨(dú)特的n-末端和C-末端結(jié)構(gòu)域（Genomics 17, 476–484 (1993).）。錯(cuò)義變體是最常見(jiàn)的致病突變類型，通常通過(guò)以下機(jī)制破壞蛋白質(zhì)中的重復(fù)EGF樣結(jié)構(gòu)域:取代或插入對(duì)EGF結(jié)構(gòu)域正確折疊至關(guān)重要的半胱氨酸；改變與EGF結(jié)構(gòu)域鈣結(jié)合有關(guān)的殘基；或改變EGF結(jié)構(gòu)域中不具有已鑒定功能的標(biāo)準(zhǔn)位置的甘氨酸（Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)）。約10%的致病變異體破壞規(guī)范剪接供體或受體位點(diǎn)并導(dǎo)致剪接錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致整個(gè)EGF樣結(jié)構(gòu)域的框內(nèi)缺失。導(dǎo)致剪接錯(cuò)誤的變體也可能導(dǎo)致翻譯中的移碼，并且與小的插入、缺失和終止密碼子一起，通過(guò)具有過(guò)早終止密碼子的突變轉(zhuǎn)錄物的降解導(dǎo)致單倍體充足性(一個(gè)等位基因的蛋白質(zhì)表達(dá)的喪失)；原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺乏是10-15%受影響個(gè)體MFS的原因（Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)）。高達(dá)7%的MFS致病突變是FBN1的大的或完全的缺失(Mol. Genet. Metab. 112, 171–176 (2014).)。

圖2 FBN1的致病變異體

決定特定MFS表型的FBN1基因型的鑒定，因MFS臨床特征的環(huán)境間和家族內(nèi)差異而變得復(fù)雜。最一致和最穩(wěn)健的基因型-表型關(guān)聯(lián)是外顯子24-32的新發(fā)錯(cuò)義突變與稱為新生兒或嬰兒MFS的嚴(yán)重早發(fā)MFS的關(guān)聯(lián) (BOX 1)（Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)；Am. J. Hum. Genet. 54, 447–453 (1994)；Am. J. Med. Genet. 62, 233–242 (1996).；Eur. J. Hum. Genet. 17, 491–501 (2009)）。雖然新生兒MFS變異體在該地區(qū)聚集，但該地區(qū)大多數(shù)致病變異體(> 75%)不會(huì)引起新生兒MFS（Am. J. Hum. Genet. 81,  454–466 (2007)）。FBN1變異體和MFS表型的其他表型-基因型關(guān)聯(lián)如下:破壞半胱氨酸的FBN1致病變異體在表現(xiàn)為異位晶狀體的MFS患者中更常見(jiàn)（Am. J. Hum. Genet. 81, 454–466 (2007)；Am. J. Hum. Genet. 65, 1007–1020 (1999)）、和異位晶狀體不太常見(jiàn)，在MFS患者中骨骼特征更明顯，其病因變異導(dǎo)致翻譯提前終止（Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)；Am. J. Hum. Genet. 71, 223–237 (2002)）。

BOX 1新生兒或嬰兒MFS:MFS表型譜的重度端

新生兒或嬰兒馬凡氏綜合征(MFS)是MFS表型譜中最嚴(yán)重的一組。出生時(shí)或1歲前常出現(xiàn)或進(jìn)展的心血管特征為（Pediatr. Res. 69, 265–270 (2011).；Am. J.Dis. Child. 141, 1179–1182 (1987).）：

• 嚴(yán)重二尖瓣脫垂伴中度至重度二尖瓣反流、

• 相當(dāng)大的主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、

• 左心室擴(kuò)張、

• 可能的心室功能障礙、

• 充血性心力衰竭癥狀

• 發(fā)育不良。

新生兒MFS的其他特征包括:

• 異常早老(an abnormal progeroid，類似于早衰)和惡病質(zhì)(身體消瘦伴體重和肌肉質(zhì)量損失)外觀，

• 顯著的蜘蛛樣指(arachnodactyly，蜘蛛狀手指，即長(zhǎng)而細(xì)的手指)，

• 長(zhǎng)頭癥（dolichocephaly），

• 皮膚松弛，

• 耳朵皺縮，

• 上顎拱起，

• 小頜(或下頜發(fā)育不全，下頜比平時(shí)小的狀況)，

• 指屈曲畸形(camptodactyly，手指永久彎曲)，

• 屈曲攣縮(彎曲的關(guān)節(jié)不能伸直)，

• 關(guān)節(jié)過(guò)度伸展，

• 前胸畸形，

• 肌肉發(fā)育不全，

• 肺部疾?。ǚ未笈荨⒎文夷[和明顯的肺氣腫）

• 巨角膜/megalocornea

• 異位晶狀體/ ectopia lentis

許多這些特征可在出生時(shí)出現(xiàn)，因此建議使用在經(jīng)典MFS中不常見(jiàn)但在新生兒MFS中常見(jiàn)的兩個(gè)臨床特征(先天性肺氣腫和二尖瓣和/或三尖瓣反流)來(lái)定義新生兒MFS（Am. J. Med. Genet. A 139, 1 (2005).）。用于確認(rèn)新生兒MFS的第三個(gè)特征是受影響的兒童在由外顯子24-32定義的FBN1有限區(qū)域有從頭突變(錯(cuò)義和框內(nèi)缺失)( Clin. Genet. 55, 110–117 (1999)；Am. J.Hum. Genet. 54, 447–453 (1994).)。在這些兒童中，瓣膜問(wèn)題無(wú)情地進(jìn)展并導(dǎo)致充血性心力衰竭。盡管病例報(bào)告和非常小的系列病例表明該人群預(yù)后不良，早期死亡的可能性很高，通常是由于心力衰竭，但早期二尖瓣手術(shù)和心臟移植的預(yù)后提高（Pediatrics 86, 888–895 (1990)；Am. J. Perinatol. 36, S74–S76 (2019)；Pediatr. Neonatol. 59, 211–213 (2018)；CaseRep. Pediatr. 2017, 8952428 (2017)；horac. Cardiovasc.Surg. 53 (Suppl. 2), S146–S148 (2005).）。

原纖維蛋白-1（fibrillin-1）在組織中的功能

原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是一種大型ECM結(jié)構(gòu)蛋白，可聚合形成稱為微纖維的結(jié)構(gòu)。微纖維采用組織特異性結(jié)構(gòu)，為經(jīng)歷持續(xù)拉伸和反沖的組織(如動(dòng)脈、肺和皮膚)提供強(qiáng)度和穩(wěn)定性，但也存在于可變形組織(如軟骨膜、鞏膜和角膜)中。在發(fā)育和生長(zhǎng)過(guò)程中，彈性蛋白沉積在微纖維束上，因此，一些組織中的微纖維與彈性蛋白纖維密切相關(guān)。

與含原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的微纖維相關(guān)的其他蛋白，包括潛伏性TGFβ結(jié)合蛋白(LTBPs)（MatrixBiol. 47, 3–12 (2015)）。含原纖維蛋白1的微纖維儲(chǔ)存并調(diào)節(jié)TGFβ家族中的生長(zhǎng)因子，包括TGFβ和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Matrix Biol. 47, 3–12 (2015)；J. Biol. Chem.283, 13874–13888 (2008)；J. Cell Physiol. 213, 326–330 (2007).）。LTBPs是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，通過(guò)使TGFβ分泌、將其導(dǎo)向ECM中的特定位點(diǎn)并參與其激活來(lái)調(diào)節(jié)TGFβ活性（EBS Lett. 517, 277–280 (2002).；Matrix Biol.47, 44–53 (2015).）。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β由與復(fù)合物結(jié)合的細(xì)胞分泌，該復(fù)合物包括其二聚前肽(稱為潛伏期相關(guān)肽，或LAP)和三種LTBPs之一（J. Cell Physiol. 227, 3828–3836 (2012)）。在ECM中，LTBP1或LTBP4的C末端區(qū)域與共價(jià)連接的非活性TGFβ一起，與原纖維蛋白-1（fibrillin-1）N末端附近的四個(gè)結(jié)構(gòu)域相互作用(J. Biol. Chem. 278,2750–2757 (2003)；J  Biol. Chem. 284, 16872–16881 (2009))。與原纖維蛋白-微纖維支架結(jié)合，與LTBP結(jié)合的LAP需要一個(gè)激活步驟來(lái)釋放活性TGFβ肽。例如，傷口中的肌成纖維細(xì)胞通過(guò)整合素介導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞收縮激活ECM中的TGFβ（J. Cell Biol. 179, 1311–1323 (2007).）。

胸主動(dòng)脈疾病

主動(dòng)脈是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的彈性動(dòng)脈，能夠承受因心臟搏動(dòng)性血流產(chǎn)生的終生生物力學(xué)力。人胸主動(dòng)脈的厚中間層由> 50層交替的彈性薄層(主要由彈性蛋白組成)和平滑肌細(xì)胞(SMCs)組成，它們賦予主動(dòng)脈壁彈性和強(qiáng)度并提供結(jié)構(gòu)支撐以承受這些生物機(jī)械力(圖3)（Science 344,477–479 (2014)）。在MFS患者中，主動(dòng)脈顯示彈性蛋白纖維斷裂和缺失，SMCs密度降低，蛋白聚糖沉積增加61。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是來(lái)自彈性片層的微纖絲延伸部分中的主要蛋白，其斜向錨定于SMCs細(xì)胞表面上的局灶性粘連(也稱為致密斑塊)，因此將SMCs連接至片層的彈性蛋白纖維 (圖3)（Cardiovasc. Pathol.30, 6–11 (2017)）。然后，局灶性粘連中的整合素受體與SMCs內(nèi)含肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的收縮單元相連，從而使彈力蛋白和SMCs之間的機(jī)械力得以傳播。因此，預(yù)測(cè)這種彈性蛋白-收縮單元設(shè)計(jì)可協(xié)調(diào)SMC的收縮和彈性張力，以響應(yīng)脈動(dòng)血流對(duì)主動(dòng)脈施加的機(jī)械應(yīng)力。有趣的是，具有易患遺傳性胸主動(dòng)脈疾病突變的基因通常會(huì)破壞彈性蛋白-收縮單元的組成部分（Science 344, 477–479 (2014)；Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 9, 283–302 (2008)；Circ. Res. 116, 1448–1461 (2015).；Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 37, 26–34 (2017)）。MFS患者的FBN1突變導(dǎo)致SMCs和其他細(xì)胞合成或分泌原纖維蛋白-1（fibrillin-1）減少，或破壞原纖維蛋白-1（fibrillin-1）聚合為微纖維，從而潛在地減少?gòu)椥缘鞍桌w維中的微纖維與SMC收縮單元之間的連接（N. Engl. J. Med. 323, 152–159(1990)；J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992)）。

圖3:原纖維蛋白-1（fibrillin-1）在主動(dòng)脈中的作用。

來(lái)自動(dòng)物模型的見(jiàn)解

MFS的基因工程小鼠模型已用于研究FBN1突變體與胸主動(dòng)脈疾病之間的聯(lián)系。MFS小鼠模型包括但不限于缺乏原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1/小鼠、產(chǎn)生20%正常水平的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1mgR/mgR小鼠，以及產(chǎn)生等量的野生型原纖維蛋白-1（fibrillin-1）和由攜帶破壞已在MFS患者中鑒定的EGF樣結(jié)構(gòu)域中半胱氨酸的錯(cuò)義突變的Fbn1等位基因編碼的突變?cè)w維蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1C1041G/+小鼠（Science 312, 117–121 (2006).；Nat. Genet.17, 218–222 (1997)；Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 3819–3823(1999).；J. Clin. Invest. 114, 172–181 (2004).）。在這些小鼠模型中，原纖維蛋白-1（fibrillin-1）產(chǎn)生的破壞程度與主動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，F(xiàn)bn1小鼠在出生后生命的前2周內(nèi)死亡，而Fbn1mgR/mgR小鼠在6個(gè)月大時(shí)死亡，兩者都是由于胸主動(dòng)脈夾層（J. Biol. Chem. 281, 8016–8023 (2006)）。相比之下，F(xiàn)bn1C1041G/+小鼠表現(xiàn)出主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤緩慢增大，但這些動(dòng)脈瘤很少進(jìn)展為夾層或破裂，而MFS患者的主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤在未進(jìn)行手術(shù)修復(fù)的情況下進(jìn)展為A型夾層。在Fbn1mgR/mgR主動(dòng)脈中，電子顯微鏡分析顯示SMCs和與原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺乏相關(guān)的彈性蛋白纖維之間失去連接(Circ. Res. 88, 37–43

(2001))。

在Fbn1C1041G/+小鼠中進(jìn)行的初步研究基于其下游靶標(biāo)(即活化的磷酸化SMAD2 (pSMAD2))在肺和主動(dòng)脈中的水平升高，鑒定出過(guò)量的TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)(Science 312, 117–121 (2006).; Nat. Genet. 33, 407–411 (2003))(圖3)。由泛轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β中和抗體(TGFβ-NAb)抑制的TGFβ可防止動(dòng)脈瘤形成，并使中位SMC中的pSMAD2水平正?；?。在慢性腎功能不全和心肌病的動(dòng)物模型中，氯沙坦(一種用于治療高血壓的血管緊張素II受體阻滯劑(ARB))已顯示可阻斷TGFβ信號(hào)，因此在Fbn1C1041G/+小鼠中可用于阻斷TGFβ信號(hào)(J. Hypertens. 23, 1895–1903 (2005); Circulation 103, 789–791 (2001))。一項(xiàng)研究顯示，在Fbn1C1041G/+小鼠中，氯沙坦在預(yù)防主動(dòng)脈瘤方面與TGFβ-NAb一樣有效，并且比護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)β腎上腺素能受體阻斷更有效(Science 312, 117–121 (2006))。

進(jìn)一步的研究質(zhì)疑了在MFS小鼠模型中過(guò)度激活TGFβ是主動(dòng)脈疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素的假設(shè)，以及氯沙坦的有效性是否僅僅是TGFβ抑制的結(jié)果。

隨后的研究進(jìn)一步確定了TGFβ和Ang II信號(hào)在Fbn1mgR/mgR小鼠胸主動(dòng)脈疾病中的作用。如上所述，在疾病早期阻斷年輕動(dòng)物的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)會(huì)惡化主動(dòng)脈結(jié)局，而在疾病晚期進(jìn)行治療會(huì)減弱病情(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015))。基于這些觀察結(jié)果，改變了治療策略，以便盡早連續(xù)給予AT1R拮抗劑，隨后在稍后時(shí)間點(diǎn)給予TGFβ-NAb。這種聯(lián)合策略有效預(yù)防了主動(dòng)脈并發(fā)癥，結(jié)果將AT1R和TGFβ信號(hào)異常與MFS小鼠模型中疾病進(jìn)展的不同階段聯(lián)系起來(lái)。對(duì)血管緊張素II信號(hào)傳導(dǎo)作用的進(jìn)一步研究確定，在Fbn1C1039G/+小鼠中，血管緊張素II I型受體At1ar(被氯沙坦阻斷)的遺傳失活不會(huì)減輕動(dòng)脈瘤形成，并且該發(fā)現(xiàn)提出了氯沙坦可能獨(dú)立于靶向AT1R發(fā)揮其治療作用的有趣可能性( Am. J. Pathol. 188, 574–585 (2018))。在內(nèi)皮At1ar失活的Fbn1mgR/mgR小鼠中動(dòng)脈瘤形成減輕這一事實(shí)意味著血管緊張素II受體信號(hào)是主動(dòng)脈疾病的一個(gè)顯著決定因素，最有可能通過(guò)內(nèi)膜-中膜通訊起作用(Thromb. Vasc. Biol. 38, 588–591 (2018))。

隨著額外的突變基因被鑒定為可遺傳的胸主動(dòng)脈疾病，SMCs的異常機(jī)械傳感已成為一種可能的疾病機(jī)制。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是彈性層微纖維延伸至主動(dòng)脈介質(zhì)中SMCs的主要蛋白，這些連接在Fbn1mgR/mgR小鼠中被破壞( Circ. Res. 88, 37–43  (2001))。與SMC收縮-彈性蛋白單元的結(jié)構(gòu)是對(duì)主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)完整性重要的功能和結(jié)構(gòu)元件的假設(shè)一致，許多易患胸主動(dòng)脈疾病的改變基因破壞了該單元的其他組成部分(圖3)（Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.37, 26–34 (2017).；Annu. Rev. Med. 68, 51–67 (2017)；Circ. Res. 124, 588–606 (2019)）。此外，根據(jù)主動(dòng)脈的單細(xì)胞RNA測(cè)序，預(yù)測(cè)SMCs中的局灶性粘附信號(hào)會(huì)被影響彈性蛋白-收縮單元組分的遺傳改變所破壞，并且與野生型小鼠相比，局灶性粘附信號(hào)是Fbn1C1039G/+小鼠中SMCs中改變最大的途徑（Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 40, 2195–2211 (2020)）。因此，機(jī)械信號(hào)在主動(dòng)脈疾病中起作用，在MFS小鼠模型中進(jìn)行的研究也表明，由于潛在的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺陷，心肌病的病因改變了機(jī)械信號(hào)（J  Clin. Invest. 124,1329–1339 (2014)；JCI Insight 2, e91588 (2017)；Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 309, H1516–H1527 (2015)）。

MFS小鼠模型中的胸主動(dòng)脈疾病與其他信號(hào)通路的改變有關(guān)，這些改變尚未像TGFβ和血管緊張素II信號(hào)通路那樣得到充分探索。在從MFS患者移植的SMC和MFS小鼠模型的主動(dòng)脈中，活性氧(ROS)水平均升高（Thromb. Vasc. Biol. 35, 960–972(2015)；Free Radic. Biol. Med. 118, 44–58 (2018)；Vasc. Pharmacol. 52,37–45 (2010)）。有趣的是，MFS小鼠模型和另一種可遺傳胸主動(dòng)脈疾病模型Acta2小鼠均顯示ROS水平和NADPH氧化酶4活性升高，同時(shí)彈性蛋白收縮單元破裂（Free Radic. Biol. Med.118, 44–58 (2018)；Circ. Res. 120, 1903–1915 (2017)）。ROS可激活p38MAPK信號(hào)通路，該通路已在Fbn1mgR/mgR小鼠和源自含有FBN1突變的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的SMC中被激活（J. Biol. Chem. 284, 5630–5636 (2008)；Nat. Genet. 49, 97–109 (2017)）。Fbn1C1039G/+小鼠的主動(dòng)脈擴(kuò)張也可通過(guò)阻斷金屬蛋白酶活性或caspase驅(qū)動(dòng)的SMC凋亡而減弱（Circ.Res. 102, e73–e85 (2008)；Thromb. Vasc. Biol. 35,146–154 (2015)）。在MFS小鼠模型中，改變microRNAs的表達(dá)，特別是阻斷調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和ECM重建的miR29b，可以減少動(dòng)脈瘤的形成（Circ. Res. 110, 312–324 (2012)）。與活動(dòng)正常的Fbn1C1039G/+小鼠相比，中度有氧運(yùn)動(dòng)已顯示出可減弱Fbn1C1039G/+小鼠的主動(dòng)脈生長(zhǎng)（J. Am. Heart Assoc. 6,e006438 (2017)）。這些發(fā)現(xiàn)表明，在MFS小鼠模型的臨床前研究中，這些減輕胸主動(dòng)脈疾病的額外治療靶點(diǎn)需要通過(guò)MFS患者的臨床研究進(jìn)一步探索（Annu. Rev. Med. 68, 51–67(2017)；Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 126–136(2019)）。

總之，盡管對(duì)MFS疾病機(jī)制進(jìn)行了深入研究，但胸主動(dòng)脈疾病的確切分子發(fā)病途徑仍未知，可能涉及主動(dòng)脈中細(xì)胞與主動(dòng)脈上生物力學(xué)力之間的復(fù)雜相互作用85。此外，對(duì)小鼠的治療效果不能預(yù)測(cè)MFS患者的治療成功。值得注意的是，進(jìn)行此類研究可能有益于所有胸主動(dòng)脈疾病患者，因?yàn)镕BN1的常見(jiàn)基因改變會(huì)增加普通人群患胸主動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這表明FBN1驅(qū)動(dòng)的途徑會(huì)導(dǎo)致所有胸主動(dòng)脈疾病患者患病（Nat. Genet. 43,996–1000 (2011)/ 這項(xiàng)研究表明，在一般人群中，最有可能通過(guò)FBN1發(fā)揮作用的15q21.1常見(jiàn)基因變異與胸主動(dòng)脈疾病相關(guān)，表明MFS中主動(dòng)脈疾病和人群中胸主動(dòng)脈疾病的共同發(fā)病機(jī)制）。

骨骼異常

與MFS相關(guān)的嚴(yán)重骨骼異常突出了原纖維蛋白-1（fibrillin-1）和微纖維在骨形成和功能中的關(guān)鍵作用，盡管它們代表了骨骼基質(zhì)的低豐度成分。Fbn1mgR/mgR小鼠模型是第一個(gè)描述嚴(yán)重脊柱后凸(上背部向前倒圓)和肋骨過(guò)度生長(zhǎng)(與MFS相關(guān)的骨骼特征)的模型(Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 3819–3823(1999))。在MFS小鼠中進(jìn)行的研究顯示，這些突變動(dòng)物的骨骼表型與獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制之間存在相關(guān)性，這些機(jī)制反映了生長(zhǎng)和代謝期間原纖維蛋白-1（fibrillin-1）支架對(duì)TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的上下文貢獻(xiàn)(J. Bone Min. Res. 31, 86–97 (2016); Matrix Biol. 52-54, 191–197(2016))。

使用外顯子19–24內(nèi)部缺失的突變Fbn1等位基因的雜合體評(píng)估了小鼠遺傳背景對(duì)駝背的作用，駝背在129/Sv背景的小鼠中比在C57BL/6背景的小鼠中更明顯。有趣的是，在該小鼠模型中，組織中Fbn1表達(dá)的水平與脊柱后凸呈負(fù)相關(guān)，脊柱后凸的程度與胸主動(dòng)脈瘤和夾層相關(guān)（PLoS ONE 5, e14136 (2010)）。

眼部表現(xiàn)

含原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的微纖維在正常眼內(nèi)普遍存在。然而，在人類眼部結(jié)構(gòu)中，原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的量有所不同。纖絲蛋白-1主要存在于睫狀體小帶中，其從睫狀體延伸至晶狀體的赤道區(qū)域，使晶狀體在眼睛中居中，并將收縮力從睫狀肌傳遞至晶狀體以進(jìn)行調(diào)節(jié)（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 8337–8344 (2013)）。由于潛在的FBN1突變，這些小帶中缺乏原纖維蛋白-1（fibrillin-1），這很可能是MFS患者異位晶狀體的原因。

在虹膜、施累姆氏管壁、整個(gè)鞏膜和周圍角膜的上皮下區(qū)域以及角膜基質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了原纖維蛋白-1（fibrillin-1），但在玻璃體中不存在。MFS患者的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺乏也會(huì)導(dǎo)致角膜直徑增大、瞳孔縮小(瞳孔過(guò)度收縮)和虹膜發(fā)育不全（Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 8337–8344 (2013).；Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 39, 84–93 (1998)；Arch.Ophthalmol. 113, 103–109 (1995)；Exp. Eye Res. 132,198–207 (2015)）。

在小鼠中進(jìn)行的研究試圖確定導(dǎo)致眼部表現(xiàn)的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）產(chǎn)生細(xì)胞。非色素性睫狀體上皮(NPCE)細(xì)胞中Fbn1的條件性敲除對(duì)睫狀小帶有深遠(yuǎn)影響（Dis. Model Mech. 12, dmm037283 (2019)）。僅從這些NPCE細(xì)胞中刪除Fbn1導(dǎo)致小鼠模型在3個(gè)月大時(shí)出現(xiàn)異位晶狀體，眼睛長(zhǎng)度和體積增加，隨后出現(xiàn)白內(nèi)障。因此，從眼睛的一種細(xì)胞類型中刪除Fbn1概括了MFS眼部并發(fā)癥的關(guān)鍵方面。

診斷、篩查和預(yù)防

表現(xiàn)

MFS患者通常會(huì)被轉(zhuǎn)診，以根據(jù)是否存在一種或多種骨骼特征、異位晶狀體或胸主動(dòng)脈疾病進(jìn)行診斷，或接受家族成員致病變體的檢測(cè)。骨骼特征通常可用于診斷。如果骨骼或眼部并發(fā)癥未能及時(shí)診斷，無(wú)癥狀和未檢出的主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤最終可能演變?yōu)榧毙灾鲃?dòng)脈夾層，夾層表現(xiàn)是導(dǎo)致診斷的另一個(gè)特征。在某些情況下，直到個(gè)體出現(xiàn)急性主動(dòng)脈夾層時(shí)才診斷出MFS，這促使對(duì)FBN1進(jìn)行測(cè)序并隨后鑒定致病變異體【J. Am. Coll. Cardiol. 70, 2728–2730 (2017)；Hum.Mol. Genet. 26, 4814–4822 (2017)】。

MFS影響所有種族，但根據(jù)種族和人種的具體特征，可能有不同的表現(xiàn)形式。主要描述了歐洲裔成人的骨骼表現(xiàn)，但未廣泛描述其他人種的骨骼表現(xiàn)。重要的是，據(jù)報(bào)告，患有MFS的西班牙和亞洲患者盡管表現(xiàn)出與歐洲裔MFS患者相同程度的眼部和主動(dòng)脈并發(fā)癥，但缺乏實(shí)質(zhì)性的骨骼表現(xiàn)【Am. J. Cardiol. 103, 1146–1148 (2009)；Eur.J. Med. Genet. 53, 80–84 (2010)】。因此，由于骨骼特征，這些個(gè)體不太可能被轉(zhuǎn)診至可能的MFS。

MFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)最近一次修訂是在2010年，稱為Ghent II型疾病分類(BOX 2)。修訂后的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了心血管表現(xiàn)的存在，并納入了FBN1測(cè)序【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)；Clin. Genet. 81, 433–442 (2012)】。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，具有提示其他綜合征特征的個(gè)體，如Loeys-Dietz綜合征、Shprintzen-gold Berg綜合征、先天性攣縮性蛛腳樣指趾/congenital contractural arachnodactyly）、家族性胸主動(dòng)脈瘤和夾層以及血管Ehlers-Dan los綜合征，需要通過(guò)基因檢測(cè)排除這些診斷【Swiss Med.Wkly 150, w20189 (2020)】(表1)。值得注意的是，在評(píng)估骨骼過(guò)度生長(zhǎng)的GhentII標(biāo)準(zhǔn)中MFS的診斷特征，如漏斗胸畸形和脊柱側(cè)凸，在個(gè)體完成骨骼生長(zhǎng)之前可能無(wú)法完全表現(xiàn)【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)】。

表1 馬凡綜合征鑒別診斷

導(dǎo)致可遺傳胸主動(dòng)脈疾病的基因的遺傳檢測(cè)panel通常是診斷MFS患者最有用和最經(jīng)濟(jì)的選擇。這些panel對(duì)包括FBN1在內(nèi)的所有被確定為胸主動(dòng)脈疾病易感基因進(jìn)行測(cè)序，通常還包括對(duì)基因重復(fù)和缺失的評(píng)估。由于MFS的特征與Loeys-Dietz綜合征的特征有很大重疊，因此這些panel可以通過(guò)鑒定FBN1中的致病變異體來(lái)確認(rèn)MFS的診斷是正確的(Nat. Clin. Pract. Cardiovasc.Med. 4, 167–171 (2007))。

BOX 2 Ghent II標(biāo)準(zhǔn)

除主動(dòng)脈疾病、異位晶狀體和家族史以外，用于馬凡綜合征的診斷的全身特征

• 腕、拇指體征(3分)

• 腕部或拇指標(biāo)志(1分)

• 前胸畸形(2分)

• 后腳/畸形/Hind foot deformity (2分)

• 氣胸(2分)

• 硬腦膜擴(kuò)張癥/Dural ectasia (2分)

• 髖臼前突/Protrusio acetabuli (2分)

• 上部量或下部量減少，指間距/身高比例增加(1分)

• 肘部伸展減少(1分)

• 面部特征:長(zhǎng)頭癥/dolichocephaly、眼球內(nèi)陷/ enophthalmos、眼瞼裂下斜/downslanting palpebral fissures、顴骨發(fā)育不全和頜后畸形/ malar  hypoplasia and retrognathia (如果五個(gè)特征中有三個(gè)出現(xiàn)，則1分)

• 除妊娠或肥胖外的皮裂紋(1分)

• 近視> 3屈光度(1分)

• 二尖瓣脫垂(1分)

系統(tǒng)特征的總分用于診斷標(biāo)準(zhǔn)。

馬凡綜合征診斷需要：

• 主動(dòng)脈根部擴(kuò)張伴異位晶狀體

• 主動(dòng)脈根部擴(kuò)張伴FBN1突變

• 主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，全身評(píng)分≥7分(見(jiàn)上文)

• 異位晶狀體伴已知引起升主動(dòng)脈擴(kuò)張的FBN1突變

• 馬凡綜合征(MFS)及異位晶狀體家族史

• MFS家族史，全身評(píng)分≥7分(見(jiàn)上文)

• ·MFS和主動(dòng)脈根部擴(kuò)張家族史

主動(dòng)脈表現(xiàn)

與MFS相關(guān)的最常見(jiàn)主動(dòng)脈事件是主動(dòng)脈根部(最靠近心臟的主動(dòng)脈段)擴(kuò)張。主動(dòng)脈根部擴(kuò)張通常是對(duì)稱的，且僅限于主動(dòng)脈根部，至少在疾病進(jìn)展開(kāi)始時(shí)是如此。主動(dòng)脈根部擴(kuò)張具有診斷價(jià)值，但必須使用列線圖(包括年齡、性別、身高和體重)調(diào)整正常主動(dòng)脈根部直徑(見(jiàn)下文主動(dòng)脈成像)。主動(dòng)脈根部擴(kuò)張通常出現(xiàn)在最終診斷為MFS的患者的首次超聲心動(dòng)圖檢查中，即使是在嬰兒期進(jìn)行【Eur. J. Hum.Genet. 17, 491–501 (2009)；Registry. Circ. Cardiovasc.Genet. 10, e001647 (2017)；Am. J. Cardiol. 99, 406–409(2007).】。因此，任何接受MFS評(píng)估的患者(兒童或成人)均應(yīng)接受超聲心動(dòng)圖檢查。接受藥物治療的兒童主動(dòng)脈根部的預(yù)期平均增幅為~0.5–0.8mm/年，但在一年內(nèi)也可能高達(dá)3 mm(N. Engl. J.    Med. 371, 2061–2071 (2014)；Arch. Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020)；Pediatr. Cardiol. 40, 393–403 (2019) )。在成人中，平均主動(dòng)脈根部生長(zhǎng)較低，范圍為0.3-0.7mm/年，其中男性和基線時(shí)主動(dòng)脈根部較大者生長(zhǎng)速度最快，且速度因治療方案而異【Heart 100, 126–134 (2014)；Eur. Heart J. 40,2047–2055 (2019)；Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet 394, 2263–2270 (2020)；J. Am.Coll. Cardiol. 72, 1613–1618 (2018)】。因此，MFS個(gè)體中主動(dòng)脈的生長(zhǎng)速率大于一般人群中未受影響個(gè)體(每年0.1 mm)中主動(dòng)脈的正常生長(zhǎng)速率【J. Magn. Reson. Imaging 39, 360–368 (2014)】。

除診斷外，主動(dòng)脈根部擴(kuò)大的程度也攜帶重要的預(yù)后信息，特別是主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)【J. Magn. Reson.Imaging 39, 360–368 (2014)】。主動(dòng)脈根部直徑是考慮預(yù)防性主動(dòng)脈根部手術(shù)以預(yù)防急性升主動(dòng)脈夾層的主要標(biāo)準(zhǔn)【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)；Circulation121, e266–e369 (2010)/ 第一個(gè)胸主動(dòng)脈疾病治療指南，為胸主動(dòng)脈疾病患者（包括MFS患者）的胸主動(dòng)脈疾病臨床和外科治療制定了標(biāo)準(zhǔn)】。除了主動(dòng)脈根部(也稱為Valsalva竇)的直徑之外，推薦預(yù)防性主動(dòng)脈手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)還包括主動(dòng)脈擴(kuò)張率、主動(dòng)脈根部最小擴(kuò)張的主動(dòng)脈夾層家族史和主動(dòng)脈回流的嚴(yán)重程度(心臟主動(dòng)脈瓣滲漏，導(dǎo)致心室舒張期間血液反向流動(dòng))。在成人中，當(dāng)主動(dòng)脈根部直徑大于5.0 cm時(shí)，主動(dòng)脈回流通常會(huì)成為一個(gè)問(wèn)題，因此，在診斷延遲、失訪且發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈根部直徑較大或不遵守至少每年一次影像學(xué)檢查建議的患者中可能會(huì)觀察到主動(dòng)脈回流。需要進(jìn)一步研究的主動(dòng)脈夾層的其他潛在風(fēng)險(xiǎn)因素是主動(dòng)脈僵硬度增加和動(dòng)脈迂曲度增加，動(dòng)脈迂曲度是導(dǎo)致動(dòng)脈扭曲或扭曲的動(dòng)脈異常延長(zhǎng)【Circulation 124, 388–396 (2011)；Int. J.Cardiol. 194, 7–12 (2015)；Am. J. Hypertens. 22,971–979 (2009)；Am. J. Cardiol. 121, 1094–1101 (2018)】。以下事實(shí)強(qiáng)調(diào)了在具有MFS骨骼特征和主動(dòng)脈根部增大的個(gè)體中確認(rèn)分子診斷的重要性:潛在突變基因可能告知給定主動(dòng)脈直徑下的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)，例如，具有TGFBR2突變的Loeys-Dietz綜合征患者在主動(dòng)脈根部較低直徑下的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)較高【Am. J. Hypertens. 22, 971–979 (2009)；Int.J. Cardiol. 171, 56–61 (2014)；Heart 103, 1795–1799(2017)】。未來(lái)，患者的特異性FBN1突變可能是建議早期手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，但目前的數(shù)據(jù)不足以做出這一建議【Heart 103, 1795–1799 (2017)；Circ. Genom.Precis. Med. 11, e002058 (2018)】。重要的是，MFS女性患者的妊娠會(huì)增加主動(dòng)脈根部的生長(zhǎng)速度，增加主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)(Box 3)。

MFS患者中可觀察到管狀升主動(dòng)脈擴(kuò)張，且?guī)缀蹩偸桥c主動(dòng)脈根部實(shí)質(zhì)性擴(kuò)張相關(guān)。管狀主動(dòng)脈的額外擴(kuò)張被認(rèn)為表明主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)高于單獨(dú)主動(dòng)脈根部擴(kuò)張【J. Am. Coll. Cardiol. 22, 1470–1476 (1993)；Circulation120, 2541–2549 (2009)】。在MFS患者中，管狀升主動(dòng)脈水平的主動(dòng)脈擴(kuò)張很少大于主動(dòng)脈根部，而這種表現(xiàn)在與二葉主動(dòng)脈瓣(主動(dòng)脈瓣有兩個(gè)小葉而不是三個(gè))相關(guān)的主動(dòng)脈擴(kuò)大患者中更常見(jiàn)【Circulation 120, 2541–2549 (2009)】。累及主動(dòng)脈弓或降主動(dòng)脈、胸腹主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈的原發(fā)性(非夾層)動(dòng)脈瘤在MFS患者中相對(duì)不常見(jiàn)【Ann. Thorac. Surg. 81, 2063–2078 (2006)；Ann.Vasc. Surg. 40, 294.e1–294.e6 (2017)】。

升主動(dòng)脈的最大直徑(無(wú)論位于根部還是管狀升主動(dòng)脈)用于確定預(yù)防性修復(fù)動(dòng)脈瘤的時(shí)間，以預(yù)防急性A型主動(dòng)脈夾層。當(dāng)主動(dòng)脈根部上方的主動(dòng)脈內(nèi)層(內(nèi)膜)出現(xiàn)撕裂，血液進(jìn)入主動(dòng)脈壁并延伸至主動(dòng)脈中層(中間層)時(shí)，就會(huì)發(fā)生A型夾層，從而通過(guò)主動(dòng)脈壁中的假腔建立血流。在大多數(shù)患者中，夾層可進(jìn)一步向上傳播至升主動(dòng)脈的遠(yuǎn)端部分，并繼續(xù)向下傳播至降主動(dòng)脈?；蛘撸嚎上蚪藙冸x并破裂進(jìn)入心包袋，大多數(shù)因剝離而突然死亡的人死于心包填塞【Am. Heart J. 162, 474–479 (2011)】。

MFS患者也有起源于不同的主動(dòng)脈部位的主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)，就在左鎖骨下動(dòng)脈(主動(dòng)脈弓的一個(gè)分支，通向大腦)起點(diǎn)的遠(yuǎn)端，并沿降主動(dòng)脈進(jìn)展，稱為B型夾層(圖1)。這些夾層較不常見(jiàn)，可引起猝死，且在夾層起始部位幾乎不增大。B型夾層可出現(xiàn)需要手術(shù)的并發(fā)癥，包括導(dǎo)致癱瘓和截癱的脊髓動(dòng)脈灌注不良、導(dǎo)致腹痛的內(nèi)臟動(dòng)脈灌注不良和主動(dòng)脈破裂。在MFS患者中，B型夾層的初次就診頻率低于預(yù)防性動(dòng)脈瘤修復(fù)或A型夾層【Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)】。然而，觀察到預(yù)防性修復(fù)后B型主動(dòng)脈夾層的發(fā)生率正在增加【J. Am. Heart Assoc. 8,e011402 (2019)】。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到的B型主動(dòng)脈夾層的一些風(fēng)險(xiǎn)因素包括先前對(duì)根部和/或升主動(dòng)脈進(jìn)行的預(yù)防性手術(shù)【J. Am. Coll. Cardiol. 65,246–254 (2015)；】，降主動(dòng)脈直徑> 27 mm【J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】和肺動(dòng)脈的擴(kuò)張【J. Clin. Med. 8, 1848 (2019)】。此外，主動(dòng)脈迂曲指數(shù)>1(主動(dòng)脈長(zhǎng)度與主動(dòng)脈起點(diǎn)和終點(diǎn)之間的直線距離之比)會(huì)使B型夾層的風(fēng)險(xiǎn)增加12.1倍【Int. J. Cardiol. 194, 7–12 (2015)】。由于B型夾層可發(fā)生于主動(dòng)脈根部直徑正常的MFS患者或主動(dòng)脈根部預(yù)防性修復(fù)后，因此應(yīng)在所有MFS患者中推行預(yù)防主動(dòng)脈夾層的建議(避免等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)和使用β-腎上腺素能受體阻滯劑治療，如下所述)【Eur. Heart J. 32, 443–449 (2011)】。

BOX 3 妊娠和MFS

心臟表現(xiàn)

MFS還與累及心臟的并發(fā)癥有關(guān)。主動(dòng)脈瓣環(huán)拉伸(圖1)由于主動(dòng)脈根部增大可能引起小葉/瓣葉接合不良，其中小葉在瓣膜閉合時(shí)不能接合在一起，以及主動(dòng)脈瓣膜回流。這種表現(xiàn)常合并主動(dòng)脈瓣尖脫垂和瓣尖連合穿孔(卵圓形孔)。在MFS患兒(< 18歲)中進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中度至重度主動(dòng)脈瓣反流是主動(dòng)脈根部生長(zhǎng)和心血管事件(例如死亡、主動(dòng)脈夾層和心臟瓣膜或主動(dòng)脈根部手術(shù))的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素【Arch. Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020)】。隨著保留瓣膜的主動(dòng)脈根部置換技術(shù)的引入，主動(dòng)脈瓣反流已成為確定預(yù)防性手術(shù)閾值時(shí)需要考慮的一個(gè)重要特征【Eur. Heart J. 38, 2739–2791 (2017)】。

二尖瓣脫垂(Mitral valve prolapse ，MVP)和二尖瓣反流(mitral valve regurgitation，MVR)是MFS患者的既定并發(fā)癥。MFS成人患者M(jìn)VP的估計(jì)患病率為40–68%(而普通人群為1–2%)【Semin.Thorac. Cardiovasc. Surg. 5, 11–16 (1993)；J. Clin. Med.8, 2079 (2019) 】。MVP存在于約32-38%的MFS (<18歲)兒童中，且患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加【Pediatr. Cardiol. 34, 991–998 (2013)；J. Am. Soc.Echocardiogr. 26, 657–666  (2013)】。在一大群MFS兒童和年輕人中，MVP在女性中的患病率高于男性【Am. Heart J. 165, 828–835 (2013)】。在MFS新生兒中，重度MVP伴中度至重度MVR是出生時(shí)的主要并發(fā)癥【Am. J. Med. Genet. 62, 233–242 (1996)；KoreanJ. Pediatr. 59, 59–64 (2016)】。

一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，MFS患者發(fā)生二尖瓣相關(guān)臨床事件(心內(nèi)膜炎、手術(shù)和心力衰竭)的風(fēng)險(xiǎn)增加28%，而特發(fā)性MVP患者的風(fēng)險(xiǎn)增加13%【Am. J. Cardiol. 105, 1836–1841 (2010)】。發(fā)生事件時(shí)MFS患者的年齡也顯著低于與MFS無(wú)關(guān)的MVP患者(35歲對(duì)65歲)。退行性二尖瓣疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重二尖瓣反流可能在MFS個(gè)體中成功修復(fù)，但在一般人群中，這通常是比相同手術(shù)更復(fù)雜的手術(shù)【J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 148, 1020–1024 (2014)】。最近，發(fā)現(xiàn)二尖瓣環(huán)分離(mitral annulus disjunction, MAD)在MFS患者中非常普遍。MAD是嚴(yán)重疾病的標(biāo)志物，包括較年輕時(shí)的主動(dòng)脈事件和需要修復(fù)的二尖瓣疾病【Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaginghttps:///10.1093/ehjci/jeaa324 (2020)】。因此，檢測(cè)到MAD可能表明需要進(jìn)行密切的臨床隨訪。

患有MFS的兒童和成人會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈擴(kuò)張，且與主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、既往主動(dòng)脈根部手術(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)降低和肺動(dòng)脈收縮壓升高相關(guān)【Pediatr. Cardiol. 40, 393–403 (2019)；J. Am.Soc. Echocardiogr. 26, 657–666 (2013)；Pediatr. Cardiol.39, 1194–1199 (2018)；Heart 87, 470–471 (2002)；Genet. Med. 14, 922–927 (2012)；Am. J.Ophthalmol. 177, 144–149 (2017) 】。肺根擴(kuò)張的臨床并發(fā)癥很罕見(jiàn)，可能僅與相關(guān)的肺動(dòng)脈壓力升高有關(guān)。

在死亡的MFS患者中，5–30%的原因是心力衰竭【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)/臨床研究表明，預(yù)防性外科手術(shù)修復(fù)主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤以預(yù)防A型主動(dòng)脈夾層可以降低MFS患者的死亡率;Circulation 132, 2118–2125 (2015)】。根本原因是嚴(yán)重的瓣膜功能障礙和固有的心肌功能障礙。不同系列中報(bào)告的“馬凡心肌病/Marfan cardiomyopathy”患病率介于3%至68%之間【Eur. J. Heart Fail. 12, 1085–1091(2010).】。輕度心肌病通常不會(huì)隨時(shí)間演變，但如果出現(xiàn)額外的血流動(dòng)力學(xué)觸發(fā)因素(如瓣膜功能障礙和/或主動(dòng)脈根部置換)，則可能導(dǎo)致不利的病程【Am. J. Ophthalmol. 177, 144–149 (2017)；Ann.Thorac. Surg. 83, 1691–1695 (2007)】。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，終末期心力衰竭需要對(duì)MFS患者進(jìn)行心臟移植【Ann. Thorac. Surg. 83, 1691–1695 (2007)；BMJCase Rep. 2015, bcr2015211138 (2015)】。

患有MFS的兒童和成人易患室上性和室性心律失常(即心跳不規(guī)則)，這并不總是與瓣膜異常有關(guān)【Am. J. Dis. Child. 139,273–276 (1985)；PLoS ONE 8, e81281 (2013)】。三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在7-9%的MFS患者中存在危及生命的室性心律失常，在高達(dá)4%的患者中存在心臟驟停，這很可能是由心律失常引起的【PLoS ONE 8,e81281 (2013)；Int. J. Cardiol. 167, 2539–2545 (2013)；J. Am. Coll. Cardiol. 41, 329–332 (2003)】。如上所述，與潛在內(nèi)在心肌功能障礙的可能關(guān)聯(lián)得到以下發(fā)現(xiàn)的支持:血清NT-proBNP水平升高(由于心肌損傷而升高)是MFS患者致心律失常事件的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子【PLoS ONE 8,e81281 (2013)；Int. J. Cardiol. 167, 2539–2545 (2013)】。

骨骼表現(xiàn)

MFS與三種病理生理過(guò)程導(dǎo)致的實(shí)質(zhì)性肌肉骨骼異常有關(guān)。

圖4:馬凡綜合征的臨床表現(xiàn)。

眼部表現(xiàn)

MFS患者的眼部表現(xiàn)因突變和所導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度而異。具有MFS典型特征的患者在10歲前發(fā)生晶體性和/或軸向近視，應(yīng)轉(zhuǎn)診至眼科醫(yī)生處進(jìn)行近視評(píng)估。如果單眼或雙眼晶狀體脫位，應(yīng)根據(jù)Ghent II標(biāo)準(zhǔn)懷疑并確診MFS(BOX 2)【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)】。在無(wú)晶狀體脫位、角膜直徑增大、角膜散光、瞳孔縮小(瞳孔過(guò)度收縮)和虹膜發(fā)育不全的情況下，可提示MFS的診斷。約60%的MFS患者在其一生中會(huì)發(fā)生晶狀體脫位，其中大多數(shù)患者在十幾歲時(shí)被診斷出，此時(shí)眼球生長(zhǎng)已完成，但晶狀體脫位可能發(fā)生在70-80歲晚期(圖4)。角膜散光和晶狀體散光都很常見(jiàn)且嚴(yán)重【Am.J. Ophthalmol. 177, 144–149 (2017)】。繼發(fā)于弱視(lazy eye/廢用導(dǎo)致弱視)的斜視可能在出生后10歲內(nèi)出現(xiàn)，因?yàn)榫铙w脫位通常是不對(duì)稱的，導(dǎo)致偏好受影響較輕的眼睛。由此導(dǎo)致的同眼弱視很少是深層次的，可以通過(guò)仔細(xì)的屈光評(píng)估和眼鏡或隱形眼鏡來(lái)逆轉(zhuǎn)【Arch. Ophthalmol. 113, 103–109 (1995)】。早老性白內(nèi)障是MFS患者的常見(jiàn)并發(fā)癥【Brain Res. Mol. Brain Res. 12,195–202 (1992)】。開(kāi)角型青光眼和視網(wǎng)膜脫離是導(dǎo)致MFS患者視力喪失的并發(fā)癥【Retina 22, 423–428 (2002)】。

在MFS最嚴(yán)重形式(新生兒MFS)的患者中，眼球通常在出生時(shí)增大，角膜直徑增大。在罕見(jiàn)患者中，開(kāi)角型青光眼在出生后幾年內(nèi)即可觀察到。瞳孔會(huì)縮小，防止微球形晶狀體脫垂到前房，瞳孔阻滯罕見(jiàn)。可觀察到高達(dá)30屈光度的高度近視；它通常由晶狀體和軸向近視組成【Trans. Am.Ophthalmol. Soc. 79, 684–733 (1981)】。

年齡相關(guān)表現(xiàn)

除了老齡化的典型后果外，隨著MFS患者預(yù)期壽命的增加，MFS的“新”表現(xiàn)也變得越來(lái)越明顯【Genet.Med. 21, 1683–1690 (2019)】。其中一些表現(xiàn)的潛在發(fā)病機(jī)制尚不清楚。當(dāng)這些“新”問(wèn)題出現(xiàn)時(shí)，MFS患者(及其醫(yī)生)通常會(huì)感到驚訝。在許多情況下，此類問(wèn)題的患病率和進(jìn)展速度尚未得到充分研究，對(duì)于大多數(shù)情況，尚未測(cè)試有效的治療方法。隨著年齡的增長(zhǎng)：

• MFS患者的腎臟或肝臟中可能會(huì)出現(xiàn)囊腫（充滿液體的）。典型地，這些囊腫是無(wú)痛的，不會(huì)引起功能問(wèn)題，并且它們通常是主動(dòng)脈放射學(xué)成像上的偶然發(fā)現(xiàn)【Genet. Med. 9, 208–212 (2007)】。

• 部分由于口咽肌組織松弛和下頜骨后退，阻塞性睡眠呼吸暫停很常見(jiàn)【Mol. Genet. Genom. Med. 7, e805 (2019).】。通常表現(xiàn)為打鼾，但睡眠呼吸障礙可導(dǎo)致疲勞和精神功能障礙。

• 在女性中，泌尿生殖器松弛發(fā)生在較年輕的年齡，并產(chǎn)生所有的典型問(wèn)題，如尿失禁?？赡茈y以充分管理，令人沮喪。

• 其他異常提示老年MFS患者并發(fā)癥發(fā)生率增加，但缺乏證實(shí)這些觀察結(jié)果的數(shù)據(jù)。這些異常包括膽道疾病、膈疝、早產(chǎn)、骨骼肌病、骨密度降低、萎縮性瘢痕、齲齒、顱下頜功能障礙、偏頭痛、認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥、抑郁癥、疲勞和全身性疼痛【Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 17, 883–915 (2019)】。

• 最后，各個(gè)年齡段的MFS患者都有心理社會(huì)問(wèn)題，這些問(wèn)題會(huì)嚴(yán)重影響他們的工作-生活平衡、與親戚、朋友和同事的關(guān)系以及總體幸福感【Am. J. Med. Genet. A 173, 315–323 (2017)；J.Pediatr. 204, 250–255.e1 (2019); Eur. J. Pediatr. 178, 1883–1892 (2019)】。與大多數(shù)這些新出現(xiàn)的特征一樣，其患病率和嚴(yán)重程度尚未得到很好的量化。目前不建議進(jìn)行具體管理，但咨詢可能是有效的【Clin. Genet. 87, 109–116 (2015)】。任何藥物治療都必須考慮到已經(jīng)用于治療心血管并發(fā)癥的藥物。

診斷

MFS系統(tǒng)特征評(píng)估以及胸主動(dòng)脈和FBN1基因檢測(cè)狀態(tài)是診斷MFS的Ghent II疾病分類的基礎(chǔ)【J.Med. Genet. 47, 476–485 (2010).】(BOX 2)。除胸主動(dòng)脈擴(kuò)大外，個(gè)體存在的全身特征導(dǎo)致綜合評(píng)分高達(dá)20分。實(shí)際上，當(dāng)考慮診斷時(shí)，很少進(jìn)行放射學(xué)成像來(lái)識(shí)別髖臼前突或硬膜擴(kuò)張。如果全身評(píng)分≥7分，則將其與MFS中常見(jiàn)但在普通人群中罕見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，即異位晶狀體、胸主動(dòng)脈擴(kuò)張和/或MFS陽(yáng)性家族史，即可診斷為MFS。臨床診斷MFS時(shí)，對(duì)FBN1進(jìn)行測(cè)序以確定致病變異體并非必須。然而，F(xiàn)BN1測(cè)序可確保MFS系統(tǒng)特征和胸主動(dòng)脈疾病不是其他基因致病變異的結(jié)果；例如，TGFBR2或TGFBR1(表1)。對(duì)MFS進(jìn)行臨床診斷的一個(gè)關(guān)鍵注意事項(xiàng)是，胸主動(dòng)脈疾病和異位晶狀體的存在足以對(duì)MFS進(jìn)行診斷，并且基本上始終是由于潛在的FBN1突變。在無(wú)MFS家族史的情況下，需行主動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)或存在已知可導(dǎo)致主動(dòng)脈疾病的FBN1突變，以進(jìn)行MFS診斷。

已確定FBN1中的“神秘”致病性罕見(jiàn)變異體(未通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)遺傳診斷研究鑒定的變異體)會(huì)導(dǎo)致MFS，包括內(nèi)含子中間的罕見(jiàn)變異體(即，遠(yuǎn)離剪接供體和受體位點(diǎn))，這些變異體導(dǎo)致內(nèi)含子序列被剪接到FBN1轉(zhuǎn)錄物中，并且由于突變轉(zhuǎn)錄物的無(wú)義介導(dǎo)的衰變而具有單倍體充足性【J. Hum.Genet. 53, 1007–1011 (2008)】。功能性研究對(duì)于識(shí)別這些隱性突變是必要的，但只有在研究環(huán)境中才能獲得。已鑒定出純合或復(fù)合雜合FBN1突變，這些突變可能導(dǎo)致/也可能不會(huì)導(dǎo)致MFS更早發(fā)作和更嚴(yán)重的并發(fā)癥【Hum. Mutat. 31, E1915–E1927(2010)；J. Med. Genet. 54, 100–103 (2017)】。

主動(dòng)脈成像

評(píng)估主動(dòng)脈根部的直徑對(duì)許多患者M(jìn)FS的診斷以及一旦診斷出急性主動(dòng)脈夾層就進(jìn)行預(yù)防都至關(guān)重要。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)在MFS患者的診斷、隨訪和治療中起著至關(guān)重要的作用。由于其可用性、可靠性和不需要放射或造影劑，TTE是用于識(shí)別和連續(xù)隨訪根部和升主動(dòng)脈生長(zhǎng)的初始成像工具。關(guān)鍵的超聲心動(dòng)圖測(cè)量是主動(dòng)脈根部直徑(在Valsalva竇水平)。在成人中，通過(guò)胸骨旁長(zhǎng)軸視圖，使用舒張末期且垂直于主動(dòng)脈長(zhǎng)軸的前緣到前緣慣例，標(biāo)準(zhǔn)地執(zhí)行該測(cè)量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】(圖5)。85-90%的MFS患者出現(xiàn)該節(jié)段擴(kuò)張【Circulation 52, 651–657 (1975)】，主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的直徑是預(yù)測(cè)A型夾層的最佳危險(xiǎn)因素(圖5)。當(dāng)考慮年齡、性別和體表面積時(shí)，如果最大主動(dòng)脈直徑大于在正常人群中獲得的參考值，則診斷為主動(dòng)脈根部擴(kuò)張。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種具有正常上限或z-score方程(反映與平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差的分?jǐn)?shù))的列線圖【Am. J. Cardiol. 114, 914–920 (2014)；Am. J. Cardiol. 110, 1189–1194 (2012)；Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 18, 167–179 (2017)；Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 15, 415–422 (2014)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 166–172 (2016)】，但臨床界的共識(shí)是當(dāng)身體質(zhì)量指數(shù)高于或低于正常范圍時(shí),使用Campens等人提出的列線圖【Am. J. Cardiol. 114, 914–920 (2014)】，以及Devereux等人提出的方法【Am. J. Cardiol. 110,1189–1194 (2012)】。成人z評(píng)分≥2分或兒童z評(píng)分≥3分被視為異常【Circulation121, e266–e369 (2010)】。

圖5 MFS個(gè)體中胸主動(dòng)脈疾病的影像學(xué)表現(xiàn)

在兒童中，使用“兒科方法”進(jìn)行主動(dòng)脈測(cè)量，該方法測(cè)量收縮期結(jié)構(gòu)上的內(nèi)壁至內(nèi)壁距離，如美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)在兒科人群中推薦的方法【J. Am. Soc. Echocardiogr. 23, 465–495 (2010)】。為了確定兒科患者是否存在主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的z評(píng)分算法，將擴(kuò)張定義為z評(píng)分≥2【Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 18, 167–179 (2017)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 34, 185–192 (2021)；Comparability of different Z-  score equationsfor aortic root dimensions in children with Marfan syndrome. Cardiol. Younghttps:///10.1017/S1047951121001311 (2021)】。值得注意的是，兒童的z評(píng)分可能因模型而異，必須注意參考人群。例如，包括幼兒在內(nèi)的一些模型只包括極少數(shù)<10歲的兒童，并且依賴外推法。此外，z評(píng)分在患有肥胖癥或嚴(yán)重體重不足的患者中可能不準(zhǔn)確，因?yàn)樵撍惴ㄊ腔隗w表面積的【Eur. Radiol. 25, 872–882 (2015)】。在這些情況下，醫(yī)師還應(yīng)考慮使用理想體重計(jì)算z評(píng)分，或計(jì)算主動(dòng)脈根部比率，即主動(dòng)脈根部直徑(單位為毫米)除以患者高度(單位為厘米)乘以100，比率≥18.0表明主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，但這種方法尚未在幼兒中得到驗(yàn)證【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)】。

在MFS初步診斷時(shí)，通常建議進(jìn)行CT或MRI輔助成像，以確認(rèn)TTE測(cè)量的主動(dòng)脈大小準(zhǔn)確，并評(píng)估遠(yuǎn)端升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和降主動(dòng)脈段，這些部位很少會(huì)擴(kuò)大或慢性?shī)A層。TTE在一些MFS患者中提供的圖像不佳，主要是當(dāng)存在明顯的胸部變形且可能需要進(jìn)行CT和MRI檢查時(shí)。CT和/或MRI在兒童診斷時(shí)并非普遍獲得，但如果TTE欠佳、主動(dòng)脈尺寸接近手術(shù)閾值、主動(dòng)脈生長(zhǎng)迅速或懷疑近端主動(dòng)脈外有疾病，則建議使用CT和/或MRI。初始監(jiān)測(cè)后，建議在6個(gè)月時(shí)進(jìn)行成像，以評(píng)估主動(dòng)脈根部腫大率。如果主動(dòng)脈直徑保持穩(wěn)定且< 45 mm，則年度主動(dòng)脈成像是合理的。對(duì)于快速增大或主動(dòng)脈直徑> 45mm的患者，應(yīng)更頻繁地進(jìn)行重復(fù)主動(dòng)脈成像【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28,119–182 (2015).】。當(dāng)TTE不能用于主動(dòng)脈年度成像時(shí)，首選MRI而不是CT，以限制輻射暴露。

與選擇性主動(dòng)脈成像和監(jiān)測(cè)不同，當(dāng)懷疑為急性主動(dòng)脈夾層時(shí)，急診增強(qiáng)CT是最常進(jìn)行的成像研究，診斷夾層的準(zhǔn)確率> 95%【JAMA283, 897–903 (2000)】。此外，CT和TTE聯(lián)合檢查可為主動(dòng)脈夾層及其并發(fā)癥的診斷提供最佳信息【Nat. Rev. Cardiol. 10, 477–486 (2013)】。

重要的是要了解不同成像模式之間主動(dòng)脈測(cè)量值的差異，尤其是在多模式成像隨訪和手術(shù)干預(yù)之前。如上所述，美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)建議在成人中進(jìn)行舒張末期(心臟收縮前)直徑的回聲前緣到回聲前緣（leading edge to leading edge）指標(biāo)測(cè)量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】；但是，建議兒童在收縮中期(心室收縮的心動(dòng)周期時(shí)間)測(cè)量?jī)?nèi)緣至內(nèi)緣（inner edge toinner edge）直徑【J. Am.Soc. Echocardiogr. 23,  465–495 (2010)】。然而，這些方法之間的主動(dòng)脈直徑測(cè)量值的差異很小【J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 166–172 (2016)】。在護(hù)理從兒科診所過(guò)渡到成人診所的患者時(shí)，應(yīng)考慮這些差異(BOX 4)。

在整個(gè)年齡范圍內(nèi)，通過(guò)CT和心臟MRI獲得最大主動(dòng)脈直徑的建議是在舒張末期按內(nèi)邊緣至內(nèi)邊緣測(cè)量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015); AJR Am. J. Roentgenol.200, W581–W592 (2013)】。幾項(xiàng)研究表明，當(dāng)TTE作為參考值時(shí)，CT和心臟MRI上的“尖至連合”直徑系統(tǒng)性地低估了主動(dòng)脈擴(kuò)張的平均值2–3mm【J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 819–826 (2016); Circ. Cardiovasc.Imaging 1, 104–113 (2008)】。因此，大多數(shù)組采用最大“交點(diǎn)-交點(diǎn)（cusp to cusp）”直徑，因?yàn)樗罱咏黅TE獲得的最大主動(dòng)脈直徑【Int. J. Cardiol. 184, 22–27 (2015)】。當(dāng)向主動(dòng)脈根部遠(yuǎn)端測(cè)量時(shí)，避免主動(dòng)脈的傾斜成像也很重要，因?yàn)檫@會(huì)高估最大直徑【Ann. Thorac. Surg. 92, 904–912 (2011)】。

BOX 4 MFS從兒科護(hù)理向成人診治過(guò)渡

篩查

MFS診斷應(yīng)觸發(fā)MFS家族成員評(píng)估，通過(guò)檢測(cè)致病FBN1致病變異體的存在(即位點(diǎn)特異性檢測(cè))可最有效地完成評(píng)估。或者，可對(duì)家庭成員進(jìn)行體格檢查、主動(dòng)脈成像和眼部檢查。MFS的常染色體顯性遺傳預(yù)測(cè)，MFS患者50%的后代也會(huì)受到類似的影響。大多數(shù)MFS患者只有一位受影響的父母，因此其兄弟姐妹受影響的風(fēng)險(xiǎn)為50%。如果父母雙方均未受到影響，則兄弟姐妹患MFS的風(fēng)險(xiǎn)很低，但由于FBN1致病變異體存在種系嵌合的可能性，因此該風(fēng)險(xiǎn)并非為零。針對(duì)MFS的額外級(jí)聯(lián)測(cè)試基于家族譜系。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)關(guān)于競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員心血管異常篩查的建議包括特定部分，以識(shí)別家族史(以及任何50歲前意外猝死家族史)中是否存在MFS，并在參與前體檢時(shí)評(píng)估是否存在MFS的典型體征【Circulation 115, 1643–1655 (2007)】。在美國(guó)的一些州，參加高中體育運(yùn)動(dòng)的體檢表格特別列出了一些MFS特征性體征(脊柱后側(cè)凸、高拱腭、漏斗胸、蜘蛛狀手指、過(guò)度松弛、近視、MVP和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全)的存在。北美主要職業(yè)運(yùn)動(dòng)隊(duì)的心血管篩查通常包括病史、體格檢查和心電圖(ECG)【Ann. Intern. Med. 145, 507–511 (2006)】。美國(guó)只有部分高校對(duì)大學(xué)生運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行超聲心動(dòng)圖篩查。在北美的主要職業(yè)體育運(yùn)動(dòng)中，只有美國(guó)國(guó)家籃球協(xié)會(huì)和美國(guó)職業(yè)足球大聯(lián)盟要求運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。在美國(guó)國(guó)家籃球協(xié)會(huì)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖篩查期間，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些人主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，最終被診斷為MFS。

管理

管理MFS患者的急性主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，這需要對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行常規(guī)成像，使用藥物減緩主動(dòng)脈生長(zhǎng)，并在成人主動(dòng)脈直徑達(dá)到5.0 cm時(shí)及時(shí)對(duì)增大的主動(dòng)脈或動(dòng)脈瘤進(jìn)行手術(shù)修復(fù)。還需要進(jìn)行常規(guī)眼部檢查，以預(yù)防眼部并發(fā)癥，并在出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥時(shí)進(jìn)行治療。

骨骼并發(fā)癥

需要頻繁干預(yù)的主要骨骼問(wèn)題是前胸和脊柱畸形。漏斗胸(胸骨凹陷)很常見(jiàn)，通常不對(duì)稱。隨著肋骨的生長(zhǎng)，畸形會(huì)發(fā)生，一旦生長(zhǎng)完成，就會(huì)變得不可逆。手術(shù)修復(fù)的適應(yīng)癥為具有臨床意義的肺容量減少(用力時(shí)呼吸困難)、心血管結(jié)構(gòu)受壓或需要修復(fù)升主動(dòng)脈【J. Pediatr. Surg. 23, 1169–1172 (1988)】。微創(chuàng)入路(Nuss手術(shù))在大多數(shù)患者中是成功的，但在那些畸形最嚴(yán)重的患者中，需要插入胸骨后棒，直到骨愈合完成【J.Pediatr. Surg. 45, 193–199 (2010)】。

對(duì)于無(wú)結(jié)締組織病的人，脊柱畸形(脊柱側(cè)凸、異常脊柱后凸或脊柱前凸)在骨骼生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)生，通常隨著成熟而穩(wěn)定。在MFS中，脊柱畸形很常見(jiàn)，可能在骨骼成熟后發(fā)生【Am. J. Med. Genet.109, 100–115 (2002)；J. Bone Joint Surg. Am. 77,867–876 (1995)】。這種進(jìn)展在嚴(yán)重畸形(例如脊柱側(cè)彎> 30°)的個(gè)體中尤其可能。一個(gè)后果是腿的長(zhǎng)度不一致。曲率嚴(yán)重或快速進(jìn)展的兒童應(yīng)考慮使用外部支撐。當(dāng)曲線進(jìn)展超過(guò)40°時(shí)，應(yīng)考慮脊柱畸形的手術(shù)穩(wěn)定，現(xiàn)在可在兒童和青少年中使用可擴(kuò)張棒進(jìn)行手術(shù)【J.Bone Joint Surg. Am. 77, 867–876  (1995)】。

眼部并發(fā)癥

在過(guò)去的幾十年里，由于MFS的DNA診斷和眼科技術(shù)的完善，MFS眼部特征的診斷和治療有了顯著改善。診斷為或疑似MFS的患者應(yīng)每隔一年檢查一次，如果出現(xiàn)并發(fā)癥，則應(yīng)更頻繁地檢查。MFS中的晶狀體脫位常為不對(duì)稱脫位，導(dǎo)致雙眼視力和屈光不正，進(jìn)而發(fā)展為弱視。如果早期診斷并開(kāi)出適當(dāng)?shù)那馓幏剑@種并發(fā)癥是可以預(yù)防的?；加蠱FS的個(gè)人不禁止使用隱形眼鏡。如果晶狀體脫位到無(wú)法通過(guò)晶狀體矯正視力的程度，則必須仔細(xì)權(quán)衡摘除脫位晶狀體的風(fēng)險(xiǎn)、益處和時(shí)機(jī)。無(wú)晶狀體/Aphakic（？without lenses）處方通常耐受良好。應(yīng)考慮晶狀體切除術(shù)和植入人工晶狀體。該手術(shù)旨在矯正功能性未矯正視力，通?？裳舆t至眼睛完全發(fā)育成熟。晶狀體脫位不會(huì)對(duì)眼睛造成危險(xiǎn)；瞳孔阻滯（pupillary block）是非常罕見(jiàn)的，完全脫位的晶狀體在玻璃體腔是很好地容忍；然而，如果完全脫位的晶狀體在玻璃體腔中保留數(shù)十年并且將需要摘除晶狀體，則可能發(fā)生晶狀體分解性(由滲漏的成熟或過(guò)成熟白內(nèi)障引起的)青光眼。許多患者一生中從未摘除過(guò)晶狀體，但隨著晶狀體脫位的進(jìn)展，他們的屈光從有晶狀體（phakic）眼轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)晶狀體（aphakic）眼。脫位晶狀體的手術(shù)摘除和眼內(nèi)植入物的插入應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行。

高達(dá)10%的MFS患者發(fā)生視網(wǎng)膜脫離【Retina22, 423–428 (2002).】，其可能由于鞏膜中原纖維蛋白-1（fibrillin-1）水平的降低而繼發(fā)于眼球的伸長(zhǎng)。視網(wǎng)膜脫離需早期診斷，可根據(jù)外科醫(yī)生評(píng)估的適應(yīng)癥，采用激光手術(shù)、玻璃體切除術(shù)或鞏膜扣帶術(shù)進(jìn)行治療?；颊邞?yīng)意識(shí)到癥狀(閃光、突然出現(xiàn)飛蚊癥和/或視力模糊)并尋求咨詢。視網(wǎng)膜復(fù)位手術(shù)成功率高(> 85%)【Retina 20, 358–363 (2000)；Ophthalmic Genet. 38, 34–38 (2017)；OphthalmicSurg. Lasers Imaging Retin. 46, 936–941 (2015)】。

另一種嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥是青光眼的發(fā)生，30%的患者在其一生中都會(huì)出現(xiàn)這種情況【Trans. Am. Ophthalmol.Soc. 79, 684–733 (1981)】。應(yīng)始終在年度檢查中懷疑青光眼，并且需要積極治療青光眼。它可以在任何年齡發(fā)展，最常見(jiàn)的是伴隨著一個(gè)開(kāi)放的角度。確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。晶狀體溶解性青光眼也很常見(jiàn)。如果看到眼內(nèi)炎癥體征，則應(yīng)摘除晶狀體，因?yàn)檫@可能是晶狀體溶解性青光眼的原因【Ophthalmic Genet. 38, 34–38 (2017)；Clin.Oral. Implant. Res. 3, 149–161 (1992)】。

對(duì)于有輕度MFS表現(xiàn)且因此未確診的患者，植入人工晶體的計(jì)劃內(nèi)白內(nèi)障手術(shù)可能會(huì)變得復(fù)雜。術(shù)后數(shù)月內(nèi)，小帶可能斷裂，晶狀體囊可能斷裂或晶狀體植入物可能逐漸脫位。輕度受累的患者進(jìn)行屈光性角膜手術(shù)可能是安全的。無(wú)長(zhǎng)期臨床數(shù)據(jù)。玻璃體正常，與Stickler綜合征(另一種遺傳綜合征)患者的玻璃體相反，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于鑒別診斷【Ophthalmology 86, 1764–1793 (1979)】。

胸主動(dòng)脈疾病

生活方式的改變

藥物治療

表2 Marfan綜合征患者ARB隨機(jī)臨床試驗(yàn)

主動(dòng)脈成像

主動(dòng)脈手術(shù)

生活質(zhì)量

患有MFS會(huì)影響生活質(zhì)量(BOX 5,6)。2002年在174名MFS成人中進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，總體生活質(zhì)量尚可，但在心理領(lǐng)域明顯較低【Clin. Genet. 62, 110–120 (2002)】。大多數(shù)人報(bào)告說(shuō)，MFS（遺傳）影響了他們的生育決定，因?yàn)樗麄儞?dān)心自己的孩子會(huì)受到影響，以及患有MFS的孕婦會(huì)有心血管風(fēng)險(xiǎn)。GenTAC(遺傳引發(fā)的胸主動(dòng)脈瘤和心血管疾病)登記處對(duì)389例確診為MFS的成人進(jìn)行的數(shù)據(jù)顯示，與普通人群相比，該疾病確實(shí)降低了生活質(zhì)量【J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2821–2830 (2017)】。在多變量分析中，保險(xiǎn)狀況和就業(yè)是生活質(zhì)量的重要預(yù)測(cè)因素。2019年對(duì)所有研究MFS中心理社會(huì)因素的文獻(xiàn)的審查發(fā)現(xiàn)，該疾病對(duì)個(gè)人的形成年齡、生活質(zhì)量、生殖決策、工作參與和生活滿意度有負(fù)面影響【Pediatr. Genet. 8, 109–122 (2019).】。馬凡基金會(huì)（The Marfan Foundation）對(duì)其成員進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查，以確定MFS和相關(guān)疾病患者社區(qū)的生活質(zhì)量問(wèn)題，共有1，051人完成了調(diào)查【The Marfan Foundation. Surveyresults reveal greatest obstacles to quality of life. Marfan Foundationhttps://www./about- us/news/2017/11/01/survey- results-reveal-greatest-obstacles- quality-life (2017).】。近85%的受訪者自我報(bào)告患有MFS，其中Loeys-Dietz綜合征和Ehlers-Danlos綜合征是其他最常出現(xiàn)的診斷(分別為29人和24人)。近65%的受訪者年齡在20-59歲之間，其中30-39歲的比例最高(18%)。大多數(shù)受訪者表示，疼痛(56%)和身體限制(56%)是影響其生活質(zhì)量的最大障礙。其他報(bào)告的挑戰(zhàn)包括缺乏耐力(43%)、視力問(wèn)題(38%)、睡眠問(wèn)題(36%)、感覺(jué)“低落”(31%)、感到焦慮或不安(31%)、財(cái)務(wù)不安全(28%)、胃腸問(wèn)題(26%)、呼吸問(wèn)題(23%)和體重不足(20%)。在一項(xiàng)針對(duì)挪威患者的研究中，生活質(zhì)量因身體限制而非精神限制而降低【Health Qual. Life Outcomes 18, 376 (2020).】。

BOX 5 馬凡氏綜合征患者的生活(自述1)

BOX 6 馬凡氏綜合征患者(自述-2)

觀點(diǎn)

發(fā)病機(jī)理

到目前為止，關(guān)于胸主動(dòng)脈疾病發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)廣泛關(guān)注主要在動(dòng)脈瘤形成中的TGFβ和血管緊張素II信號(hào)通路的作用。盡管TGFβ和血管緊張素II信號(hào)在MFS胸主動(dòng)脈疾病中均有確定的作用，但許多其他潛在途徑仍需探索，包括一氧化氮信號(hào)【Nat. Med. 23, 200–212 (2017)；Nat. Commun.12, 2628 (2021).】和SMCs中應(yīng)激途徑的激活【J.Biol. Chem. 284, 5630–5636 (2008)】，以及其他途徑【JCI Insight4, e127652 (2019)】。重要的是，用于大多數(shù)研究的MFS小鼠模型(Fbn1C1039G/+小鼠)會(huì)形成動(dòng)脈瘤，但很少進(jìn)展為夾層。因此，尚未對(duì)夾層的分子觸發(fā)因素進(jìn)行廣泛研究。

一個(gè)主要的未解問(wèn)題是原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的丟失如何驅(qū)動(dòng)長(zhǎng)骨過(guò)度生長(zhǎng)。最初有人認(rèn)為，由結(jié)構(gòu)受損的軟骨膜基質(zhì)造成的骨骺約束喪失可能是肢體過(guò)長(zhǎng)的原因。由于原纖維蛋白-1（fibrillin-1）組裝與局部轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β生物利用度調(diào)節(jié)之間存在功能關(guān)系，因此出現(xiàn)了一種新的理論，假設(shè)骨骼組織中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β過(guò)度活躍可能是MFS相關(guān)長(zhǎng)骨過(guò)度生長(zhǎng)的原因【Ann. N. Y. Acad. Sci. 1192,  253–256 (2010)】。需要進(jìn)一步研究以確定長(zhǎng)骨過(guò)度生長(zhǎng)的發(fā)病機(jī)制。

如上文討論的馬凡基金會(huì)調(diào)查所示，慢性疼痛和身體限制是降低MFS患者生活質(zhì)量的主要問(wèn)題。盡管與關(guān)節(jié)松弛相關(guān)的過(guò)度使用是導(dǎo)致慢性疼痛的最可能因素，但仍需進(jìn)一步研究以解決這些主要問(wèn)題。此外，對(duì)MFS“新”表現(xiàn)(隨著患者壽命延長(zhǎng)而出現(xiàn))的發(fā)病機(jī)制或并發(fā)癥知之甚少。

治療進(jìn)展

隨著亞急性和慢性B型夾層血管內(nèi)治療的引入，主動(dòng)脈疾病的治療迅速發(fā)展。盡管目前僅建議對(duì)MFS患者的非急診主動(dòng)脈修復(fù)進(jìn)行移植物間血管內(nèi)修復(fù)，但進(jìn)一步的修改可使血管內(nèi)修復(fù)得到更廣泛的應(yīng)用。

研究正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步完善胸主動(dòng)脈瘤修復(fù)的時(shí)機(jī)，防止夾層。目前正在開(kāi)展功能成像以了解主動(dòng)脈壁的病理生理過(guò)程，以及四維成像以評(píng)估血流模式和壁應(yīng)力。生物標(biāo)志物，如椎動(dòng)脈迂曲和分支動(dòng)脈瘤的存在【Circulation 124, 388–396 (2011)；J. Am. Coll.Cardiol. 77, 3005–3012 (2021).】，需要結(jié)合主動(dòng)脈直徑進(jìn)行評(píng)估，以改善主動(dòng)脈瘤修復(fù)的時(shí)機(jī)，防止剝離。在鑒定遺傳修飾物時(shí)，需要將它們包括在本評(píng)估中，所述遺傳修飾物包括與特定FBN1致病性變異體和人類基因組中修飾該表型的其他變異體相關(guān)的表型的進(jìn)一步描述。

內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)

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