肝癌行ICIs治療時(shí)，除ALT和（或）AST升高外，病人不良反應(yīng)與其他惡性腫瘤行ICIs治療的irAE類似，范圍幾乎累及所有器官。免疫治療與局部治療（消融治療、TACE、內(nèi)外放療等）及系統(tǒng)性治療（靶向治療、化療、不同靶點(diǎn)ICIs聯(lián)合治療）的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加病人不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)irAE的診斷和管理造成困難。

肝癌行ICIs單藥治療、ICIs聯(lián)合系統(tǒng)性治療（靶向治療、不同靶點(diǎn)ICIs聯(lián)合治療）后，病人各系統(tǒng)irAE發(fā)生率見(jiàn)圖1。肝癌病人發(fā)生irAE最常見(jiàn)器官或系統(tǒng)包括皮膚、結(jié)腸、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他相對(duì)少見(jiàn)但會(huì)威脅病人生命的irAE包括間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs對(duì)應(yīng)的irAE譜不同，CTLA-4抗體引起的irAE主要包括結(jié)腸炎和垂體炎；PD-1和（或）PD-L1抗體常見(jiàn)的irAE包括甲狀腺功能減退和間質(zhì)性肺炎。目前，肝癌行ICIs聯(lián)合局部治療的研究?jī)H為小樣本臨床試驗(yàn)，病人不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)可能存在較大偏倚，本文不做過(guò)多闡述。

發(fā)生irAE的常見(jiàn)器官或系統(tǒng)包括肝臟、皮膚、胃腸道、胰腺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心臟、腎臟和肺。

（一）肝臟

ICIs引起的肝臟irAE，稱為免疫介導(dǎo)的肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）。與傳統(tǒng)治療方式引起的直接性肝損傷或經(jīng)特異性藥物治療引起的肝損傷不同，IMH為間接性肝損傷，主要由機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致。

1.IMH的診斷：IMH無(wú)特征性表現(xiàn)，規(guī)律隨訪的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于發(fā)現(xiàn)IMH，確診依賴于組織病理學(xué)檢查。

（1）臨床表現(xiàn)

IMH發(fā)生較為隱匿，個(gè)體表現(xiàn)差異較大，通常無(wú)特殊臨床表現(xiàn)或癥狀，也可伴隨其他消化道癥狀，如納差、乏力等。

（2）實(shí)驗(yàn)室檢查

IMH實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。

（3）影像學(xué)檢查

IMH影像學(xué)檢查無(wú)特征性表現(xiàn)。彩色多普勒超聲檢查可表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)彌漫性回聲信號(hào)減弱伴門靜脈分支回聲信號(hào)增強(qiáng)，且常伴有膽囊壁增厚或膽囊區(qū)水腫。CT或MRI檢查可顯示彌漫性肝密度減低或T2加權(quán)成像高信號(hào)，注射造影劑后呈不均勻強(qiáng)化。發(fā)生嚴(yán)重IMH的病人可能有肝腫大、門靜脈周圍水腫等改變。雖然影像學(xué)檢查無(wú)特征性表現(xiàn)，但其可排除腫瘤超進(jìn)展或腫瘤壓迫所致肝功能異常。

（4）肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查

肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查對(duì)IMH診斷極有幫助。PD-1或PD-L1抗體單藥治療引起的IMH主要表現(xiàn)為均勻分布于肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)的炎性病變，炎性細(xì)胞以CD8+T淋巴細(xì)胞為主；肝細(xì)胞水腫，伴空泡變、點(diǎn)灶狀壞死等，部分肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積；可發(fā)現(xiàn)中央靜脈內(nèi)皮、小膽管炎性病變等。少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重IMH的病人可發(fā)現(xiàn)門靜脈纖維化改變或淋巴細(xì)胞性膽管炎致膽管缺失綜合征。CTLA-4抗體治療引起的IMH多表現(xiàn)為廣泛肝小葉病變，包括有竇組織細(xì)胞增生和中央靜脈內(nèi)皮炎性病變，CTLA-4抗體治療相關(guān)性肉芽腫性肝炎表現(xiàn)為組織中央有巨噬細(xì)胞環(huán)繞的脂質(zhì)空泡，外圍為纖維蛋白環(huán)，最外層為組織細(xì)胞。

2.IMH的鑒別診斷：ICIs引起的IMH，需要與病毒性（包括嗜肝病毒和其他病毒）肝炎復(fù)發(fā)、肝硬化失代償導(dǎo)致肝功能異常、肝癌進(jìn)展、自身免疫性肝炎以及其他合并用藥引起的肝臟毒性進(jìn)行鑒別診斷。HBV、自身抗體等實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查有助于鑒別診斷，肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查結(jié)果可用于最終確診。

3.IMH的管理

（1）分級(jí)管理

1級(jí)：可不中斷ICIs治療，每周監(jiān)測(cè)1次肝功能。

2級(jí)：需暫緩ICIs治療，口服潑尼松0.5~1 mg/（kg·d），每3天監(jiān)測(cè)1次肝功能，待肝功能好轉(zhuǎn)后逐步減量。

3級(jí)：需停止ICIs治療，靜脈滴注甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d），每1~2 d監(jiān)測(cè)1次肝功能；降至2級(jí)后，可改為等效的潑尼松口服，并逐步減量。

4級(jí)：需永久停用ICIs治療，病人立即靜脈滴注甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）并住院治療，每天監(jiān)測(cè)1次肝功能；降至2級(jí)后，可改為等效的潑尼松口服，并逐步減量。

應(yīng)用激素藥物治療IMH過(guò)程需密切監(jiān)測(cè)肝功能，激素藥物治療總療程建議>4周。

（2）3級(jí)以上IMH經(jīng)靜脈滴注激素藥物治療>3 d仍無(wú)好轉(zhuǎn)，需及時(shí)加用嗎替麥考酚酯，口服500~1 000 mg，2次/d；加用嗎替麥考酚酯仍無(wú)好轉(zhuǎn)，可考慮他克莫司聯(lián)合治療；有條件的醫(yī)療中心建議請(qǐng)肝病?？漆t(yī)師會(huì)診。英夫利昔單克隆抗體因具有潛在肝臟毒性，不推薦用于IMH治療。

（3）其他治療：有研究結(jié)果提示經(jīng)激素和嗎替麥考酚酯治療無(wú)效的急性重型肝炎可考慮應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白，此外，血漿置換，IL-6單克隆抗體、CD20單克隆抗體也可用于危重和難治性肝毒性病例治療。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心可考慮聯(lián)合應(yīng)用上述方法。

推薦意見(jiàn)1：目前IMH尚無(wú)特異性預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，其預(yù)防較為困難。建議在開展ICIs治療前，全面評(píng)估病人發(fā)生IMH的易感性，以便在發(fā)生IMH后進(jìn)行評(píng)估和診斷。

推薦意見(jiàn)2：IMH的處理需合理應(yīng)用激素和免疫抑制劑。3級(jí)以上IMH推薦行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查。對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心，可于ICIs治療后肝功能異常早期行肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查以確診IMH。需注意病人ALT、AST升高常伴隨凝血功能異常，會(huì)增加行肝臟穿刺時(shí)出血發(fā)生率。

推薦意見(jiàn)3：ICIs引起的IMH預(yù)后總體較好，病人較少發(fā)生肝功能衰竭或死亡，通常治療1~3個(gè)月病人肝功能可恢復(fù)至其治療前水平。

（二）皮膚

1.irAE的診斷

（1）發(fā)疹性藥疹（麻疹型或斑丘疹型藥疹）

發(fā)疹性藥疹最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為對(duì)稱分布于軀干、四肢的紅斑、丘疹，且漸趨融合，一般于1~2周內(nèi)自行消退。斑丘疹型藥疹可能是大皰性藥疹或重癥藥疹的早期表現(xiàn)，對(duì)于伴有面部水腫、黏膜受累及皮損疼痛的病人，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)皮膚損傷的變化。

（2）炎癥性皮膚病樣藥物反應(yīng)

炎癥性皮膚病樣藥物反應(yīng)可表現(xiàn)為皮膚瘙癢癥、濕疹樣藥疹、銀屑病樣藥疹、苔蘚樣藥疹、輕型多形紅斑樣藥疹、痤瘡樣藥疹（丘疹膿皰性疹）、結(jié)締組織病樣藥物反應(yīng)等。ICIs引起的irAE與原發(fā)疾病如原發(fā)性銀屑病難以直接鑒別，應(yīng)結(jié)合病人用藥史、癥狀潛伏期以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、自身免疫抗體、皮膚損害活組織病理學(xué)檢查及直接免疫熒光檢查等）綜合診斷。

（3）大皰性藥疹

大皰性類天皰瘡是大皰性藥疹最常見(jiàn)類型，常發(fā)生于ICIs治療5~6個(gè)月后，自身水皰病抗體檢查常顯示BP180抗體陽(yáng)性。少數(shù)行CTLA-4抗體治療的病人可發(fā)生皰疹樣皮炎性皮膚不良反應(yīng)。

（4）嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）

SCARs主要包括急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）、Stevens-Johnson綜合征、Stevens-Johnson綜合征與中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）重疊、TEN及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（藥物超敏反應(yīng)綜合征）。除皮膚損害外，病人可伴有明顯黏膜受累、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝功能異常等內(nèi)臟器官受累表現(xiàn)。雖然SCARs發(fā)病率較低，但病死率較高。

（5）反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cuta-neous capillary endothelial proliferation，RCCEP）

RCCEP是PD-1抗體卡瑞利珠單克隆抗體特有的皮膚不良反應(yīng)，在肝癌病人中發(fā)生率為67%，分級(jí)主要為1級(jí)和2級(jí)。RCCEP的臨床表現(xiàn)主要為紅痣型，亦可呈珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤樣型改變，組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。有研究結(jié)果顯示：卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合化療或阿帕替尼治療肝癌可降低RCCEP發(fā)生率。

2.irAE的鑒別診斷

ICIs引起的皮膚irAE需要與慢性肝?。ㄈ绫筒《拘愿窝祝┘霸l(fā)性膽汁性肝硬化引起的皮膚瘙癢癥，其他藥物（如靶向藥物）引起的皮膚損害以及其他原發(fā)性皮膚疾病如硬皮病、銀屑病等進(jìn)行鑒別診斷。

3.irAE的管理

irAE的管理需根據(jù)其具體種類及分級(jí)進(jìn)行。見(jiàn)表1。

推薦意見(jiàn)4：開展ICIs治療前，評(píng)估病人發(fā)生皮膚irAE的易感性（銀屑病病史或家族史、結(jié)締組織病史、藥物過(guò)敏史等），完善實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、自身免疫抗體、皮膚損害活組織病理學(xué)檢查和皮膚直接免疫熒光檢查等），有利于后續(xù)評(píng)估和診斷。

推薦意見(jiàn)5：行ICIs治療病人發(fā)生皮膚損害，必要時(shí)請(qǐng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診以輔助診斷，難以鑒別診斷時(shí)行活組織病理學(xué)檢查。

推薦意見(jiàn)6：大部分皮膚irAE經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)并對(duì)癥治療可及時(shí)恢復(fù)，不影響后續(xù)ICIs治療。嚴(yán)重皮膚irAE需暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs治療，給予病人激素和免疫抑制劑治療，并請(qǐng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診。對(duì)于暫停ICIs治療的病人，待irAE分級(jí)降至≤1級(jí)后，經(jīng)充分溝通可恢復(fù)ICIs治療，但需密切監(jiān)測(cè)隨訪。

（三）胃腸道及胰腺

主要介紹免疫性結(jié)腸炎及胰腺炎。

1.免疫性結(jié)腸炎

（1）診斷

免疫性結(jié)腸炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和ICIs用藥史，排除其他誘因如感染、藥物、原發(fā)疾病等綜合判斷。免疫性結(jié)腸炎通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液便、血便、發(fā)熱等，部分病人可能合并肛周疾?。ǜ丿?、肛裂、肛門膿腫）。

（2）鑒別診斷

免疫性結(jié)腸炎需與感染性結(jié)腸炎、非甾體抗炎藥物相關(guān)結(jié)腸炎、放射性腸炎、缺血性腸炎等進(jìn)行鑒別診斷。病人發(fā)生腹痛時(shí)需與肝癌破裂出血、腫瘤相關(guān)疼痛等進(jìn)行鑒別診斷?？梢罁?jù)病人病史、腹部增強(qiáng)CT檢查等結(jié)果，經(jīng)消化內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診并完善結(jié)腸鏡活組織病理學(xué)檢查后進(jìn)行鑒別診斷。

（3）管理

建議進(jìn)行分級(jí)管理。

1級(jí)：24~48 h內(nèi)需密切監(jiān)測(cè)病情變化，若癥狀持續(xù)，需行糞便常規(guī)檢查和血常規(guī)檢查，病人需清淡飲食，必要時(shí)口服補(bǔ)液、使用止瀉藥物對(duì)癥處理。

2級(jí)：建議行結(jié)腸鏡檢查，并同時(shí)開始激素治療［口服潑尼松或甲潑尼龍1 mg/（kg·d）］；若激素治療2~3 d癥狀無(wú)改善或加重，增加激素劑量至2 mg/（kg·d），可考慮增加英夫利昔單克隆抗體或維多珠單克隆抗體治療，并暫停ICIs治療。

3~4級(jí)：建議行結(jié)腸鏡檢查（必要時(shí)增加腹盆腔增強(qiáng)CT檢查），并同時(shí)開始激素治療［靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）］；若激素治療1~2 d癥狀無(wú)改善或加重，可考慮增加英夫利昔單克隆抗體或維多珠單克隆抗體治療。3級(jí)病人永久停用CTLA-4抗體，不良反應(yīng)得到控制后可考慮重啟PD-1和（或）PD-L1抗體治療；4級(jí)病人永久停用ICIs。

推薦意見(jiàn)7：免疫性結(jié)腸炎需排除其他病因后才能診斷，無(wú)法確定時(shí)行結(jié)腸鏡活組織病理學(xué)檢查。

推薦意見(jiàn)8：≥2級(jí)免疫性結(jié)腸炎無(wú)需等待結(jié)腸鏡活組織病理學(xué)檢查結(jié)果，盡早應(yīng)用激素和對(duì)癥支持治療。

2.免疫性胰腺炎：

目前肝癌病人免疫性胰腺炎發(fā)生率尚不明確。

（1）診斷與鑒別診斷

免疫性胰腺炎表現(xiàn)為脂肪酶、淀粉酶升高，伴或不伴腹痛。中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高時(shí)可行腹部增強(qiáng)CT檢查或MRCP檢查，并結(jié)合病史進(jìn)行診斷。免疫性胰腺炎需與炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等進(jìn)行鑒別診斷。

（2）管理

輕度無(wú)癥狀伴淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等，評(píng)估并排除ICIs治療引起的胰腺炎后，可繼續(xù)ICIs治療。

中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃癱、惡心及嘔吐、酒精性損傷、糖尿病等，同時(shí)行腹部增強(qiáng)CT檢查或MRCP檢查，評(píng)估并排除ICIs治療引起的胰腺炎，待癥狀緩解后可繼續(xù)行ICIs治療。

2級(jí)：暫停ICIs治療，請(qǐng)消化內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對(duì)癥處理。

3級(jí)：停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對(duì)癥處理，口服或靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍0.5~1 mg/（kg·d）。

4級(jí)：永久停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對(duì)癥處理，口服或靜脈滴注潑尼松或甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）。

推薦意見(jiàn)9：排除其他病因，確診為免疫性胰腺炎后，停用ICIs治療，立即給予水化、抑制胰酶分泌等對(duì)癥處理，≥3級(jí)時(shí)給予激素治療。

（四）內(nèi)分泌系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE包括甲狀腺功能障礙或甲狀腺毒癥、垂體炎、腎上腺功能不全和糖尿病等，以甲狀腺功能障礙、垂體炎常見(jiàn)，腎上腺功能不全、糖尿病等少見(jiàn)。

1.甲狀腺功能障礙：甲狀腺功能障礙是最常見(jiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE，主要包括甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）和甲狀腺炎。

（1）診斷①臨床表現(xiàn)

甲減臨床表現(xiàn)為乏力、疲勞、情緒低落、體質(zhì)量輕度增加、便秘、聲音嘶啞等，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知改變，也有部分病人幾乎沒(méi)有癥狀。

甲亢臨床表現(xiàn)為食欲亢進(jìn)、心悸、易怒、多汗、失眠等。

需要注意的是部分原發(fā)性甲減病人早期會(huì)出現(xiàn)甲狀腺毒癥表現(xiàn)。

②實(shí)驗(yàn)室檢查

主要監(jiān)測(cè)病人行ICIs治療前后甲狀腺激素水平改變。ICIs誘發(fā)的原發(fā)性甲減，病人血清促甲狀腺激素升高、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低。

ICIs誘發(fā)的甲亢，病人血清促甲狀腺激素降低、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸升高。

病人血清促甲狀腺激素降低或正常、游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低是繼發(fā)性甲減的特征，但不能排除垂體前葉功能減退。促甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體檢測(cè)可呈或不呈陽(yáng)性改變。

（2）鑒別診斷

合并肝臟基礎(chǔ)疾病如肝硬化、脂肪肝病人常發(fā)生甲狀腺功能異常，因此，肝癌病人行ICIs治療引起的甲狀腺功能異常需與之進(jìn)行鑒別診斷。肝硬化病人的游離甲狀腺素升高、游離三碘甲腺原氨酸降低，其中游離三碘甲腺原氨酸降低水平主要與肝功能異常程度相關(guān)。完善甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體檢測(cè)有利于鑒別診斷。

（3）管理①甲減

1級(jí)：無(wú)癥狀，繼續(xù)ICIs治療。

2~3級(jí)：出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)暫停ICIs治療，待癥狀消失后重啟治療；促甲狀腺激素>10 IU/L時(shí)，補(bǔ)充甲狀腺素。

4級(jí)：危及生命，需緊急干預(yù)處理，可參照黏液性水腫昏迷處理，應(yīng)用潑尼松治療，永久停用ICIs。

②甲亢

1級(jí)：無(wú)癥狀，繼續(xù)ICIs治療。

2~3級(jí)：出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)暫停ICIs治療，待癥狀消失后重啟治療；可使用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶。

4級(jí)：危及生命，需緊急干預(yù)處理，參照甲亢危象處理，應(yīng)用潑尼松治療，永久停用ICIs。

若癥狀明顯，需使用β-受體阻滯劑（如普萘洛爾）緩解癥狀。4~6周復(fù)查甲狀腺功能，若促甲狀腺激素仍低于正常值，且游離甲狀腺素和（或）游離三碘甲腺原氨酸降低，需及時(shí)行攝碘率檢查以排除Graves病。

推薦意見(jiàn)10：肝癌病人常伴甲狀腺激素水平異常，需與ICIs治療引起的甲狀腺功能障礙相鑒別，明確診斷后及時(shí)對(duì)癥處理；甲減需明確病因，需要注意由垂體炎等引起的繼發(fā)性甲減。

推薦意見(jiàn)11：2~3級(jí)甲減或甲亢可通過(guò)暫停ICIs，予以甲狀腺激素補(bǔ)充或抗甲狀腺藥物控制癥狀；4級(jí)甲減或甲亢需停用ICIs，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及時(shí)處理。

2.垂體炎：ICIs治療引起的垂體炎，其臨床癥狀先于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常發(fā)生。

（1）診斷①臨床表現(xiàn)

常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為頭痛和疲勞，其他癥狀包括低血壓、惡心、腹痛、厭食、體質(zhì)量下降、性欲減退、多尿和多飲等。

②實(shí)驗(yàn)室檢查

ICIs治療引起的垂體炎常缺乏多種激素，包括性激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、泌乳素、甲狀腺激素、皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素等。

③影像學(xué)檢查

MRI檢查可發(fā)現(xiàn)垂體體積中度增大。

（2）鑒別診斷

ICIs治療引起的垂體炎臨床表現(xiàn)均不典型，因此，臨床上需要與原發(fā)病或其他疾病引起的垂體炎進(jìn)行鑒別診斷。MRI檢查的靈敏度較高，有助于鑒別腫瘤轉(zhuǎn)移、感染性垂體疾病、垂體腺瘤等，但MRI檢查結(jié)果正常不能排除亞臨床垂體炎。

（3）管理

1級(jí)：無(wú)癥狀，繼續(xù)ICIs治療。

2~3級(jí)：暫停ICIs治療，口服醋酸可的松25.0~37.5 mg/d，待癥狀緩解后可考慮重啟ICIs治療。出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、低鈉血癥或占位癥狀，靜脈滴注治療劑量糖皮質(zhì)激素如潑尼松1 mg/（kg·d），同時(shí)結(jié)合病人激素水平予以相應(yīng)補(bǔ)充，需注意激素補(bǔ)充順序。

4級(jí)：危及生命，需緊急干預(yù)處理，暫停ICIs治療至急性癥狀緩解；靜脈滴注大劑量糖皮質(zhì)激素［潑尼松2 mg/（kg·d）或等效藥物］，積極治療原發(fā)病、去除誘因。

推薦意見(jiàn)12：頭痛和疲乏是ICIs治療引起垂體炎的常見(jiàn)癥狀，診斷依賴于垂體靶腺激素水平檢測(cè)及垂體MRI檢查。

推薦意見(jiàn)13：3~4級(jí)病人在急性期應(yīng)暫停ICIs治療，定期監(jiān)測(cè)激素水平并積極給予相關(guān)激素替代治療。

3.內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE監(jiān)測(cè)篩查流程：為及早識(shí)別ICIs治療引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE，建議于治療前、中、后期進(jìn)行監(jiān)測(cè)篩查。見(jiàn)圖2。

（五）心臟

ICIs引起的免疫性心肌炎發(fā)生率較低，但致死率較高。目前肝癌病人免疫性心肌炎發(fā)生率尚不明確，尚未發(fā)現(xiàn)肝癌病人免疫性心肌炎有明顯特征性。

1.診斷：免疫性心肌炎的診斷需完善常規(guī)心血管相關(guān)指標(biāo)檢查和評(píng)估，包括收集病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查資料，完善心肌損傷生物標(biāo)志物、利鈉肽、D-二聚體、心電圖和超聲心動(dòng)圖等檢查，并進(jìn)行主動(dòng)檢測(cè)（ICIs首次治療后7 d內(nèi)及隨后每次治療前后）。

（1）臨床表現(xiàn)

可表現(xiàn)為無(wú)癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性心肌炎。初始癥狀多為非特異性，如乏力、心悸和氣短等；重癥心肌炎常伴發(fā)其他irAE，如肌炎，呼吸功能障礙、肝功能異常、甲狀腺功能異常等。典型心肌炎臨床綜合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包積液等表現(xiàn)。

（2）心電圖

約90%的病人心電圖檢查異常，可表現(xiàn)為各種類型的心律失常，其中相對(duì)特異性的表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯。

（3）心肌損傷生物標(biāo)志物

約90%的病人出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，且伴臨床癥狀的病人通常升高明顯；約70%的病人出現(xiàn)利鈉肽升高。

（4）超聲心動(dòng)圖

<50%的病人出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，其中部分病人表現(xiàn)為嚴(yán)重左心室收縮功能異常（左心室射血分?jǐn)?shù)<35%），可能有節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)異常、彌漫性左心室收縮功能減退、心腔擴(kuò)大或心室壁增厚等改變。

（5）心臟MRI檢查

有研究結(jié)果顯示：免疫性心肌炎病人出現(xiàn)心肌晚期釓增強(qiáng)的比例<50%，低于傳統(tǒng)病因所致的心肌炎；約40%的病人左心室射血分?jǐn)?shù)>50%，其他表現(xiàn)包括T2加權(quán)成像短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列信號(hào)升高。

免疫性心肌炎診斷流程見(jiàn)圖3。

2.鑒別診斷：需要與原發(fā)性心血管疾病加重、急性冠脈綜合征、肺栓塞、腫瘤進(jìn)展及其并發(fā)癥、其他腫瘤治療引起的心血管并發(fā)癥及其他原因所致的心肌炎等進(jìn)行鑒別診斷。

3.管理

1級(jí)：亞臨床心肌損傷。僅有心臟損傷生物標(biāo)志物升高，無(wú)心血管癥狀、心電圖、超聲心動(dòng)圖改變。請(qǐng)心血管科醫(yī)師會(huì)診，完善檢查；若心臟損傷標(biāo)志物輕度異常且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)ICIs治療；若心臟損傷標(biāo)志物進(jìn)行性升高，應(yīng)暫緩ICIs治療，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療；若診斷為無(wú)癥狀心肌炎，暫停ICIs治療，立即給予甲潑尼龍治療，初始劑量1~4 mg/（kg·d），持續(xù)3~5 d后逐漸減量。心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)至治療前水平后繼續(xù)激素治療2~4周，可重啟ICIs治療，但需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

2級(jí)：輕微心血管癥狀，伴心臟損傷生物標(biāo)志物和（或）心電圖異常。病人立即停止ICIs治療并臥床休息，請(qǐng)心血管科醫(yī)師會(huì)診，心電監(jiān)護(hù)，完善檢查并立即給予激素治療；若激素治療不敏感，酌情聯(lián)用其他免疫抑制劑；心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)至治療前水平后慎重重啟ICIs治療。

3~4級(jí)：明顯的心血管癥狀或危及生命，永久停用ICIs。病人需住院緊急處理，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（心血管科、危重癥醫(yī)學(xué)科等）會(huì)診，ICU級(jí)別監(jiān)護(hù)，完善檢查；立即給予甲潑尼龍沖擊治療，500~1 000 mg/d，持續(xù)3~5 d后逐漸減量；心臟損傷生物標(biāo)志物及心臟功能恢復(fù)至治療前水平后繼續(xù)激素治療4周；心律失常病人必要時(shí)安裝起搏器，危重癥病人及時(shí)給予循環(huán)、呼吸支持；對(duì)于激素治療24 h無(wú)改善病人，聯(lián)用其他免疫抑制劑+血漿置換+生命支持。

推薦意見(jiàn)14：通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查及早識(shí)別心肌炎，并進(jìn)行主動(dòng)檢測(cè)。懷疑為無(wú)癥狀或2級(jí)以上心肌炎，立即停用ICIs治療，并采用激素常規(guī)治療。激素治療不敏感或無(wú)效，可聯(lián)用其他免疫抑制劑，必要時(shí)給予血漿置換或生命支持。

（六）腎臟

急性腎損傷是ICIs治療引起的最常見(jiàn)irAE，應(yīng)用兩種ICIs序貫治療或ICIs聯(lián)合化療會(huì)增加急性腎損傷的發(fā)生率。

1.診斷

（1）臨床表現(xiàn)及檢查

ICIs治療引起腎臟損傷臨床表現(xiàn)為腎功能快速減退、不同程度的蛋白尿，新發(fā)高血壓病或既往血壓控制良好的高血壓病人出現(xiàn)血壓控制不佳。

（2）組織病理學(xué)特征

急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見(jiàn)的組織病理學(xué)特征。ICIs治療引起腎小球病變相對(duì)少見(jiàn)，其中寡免疫性腎小球腎炎伴血管炎較為常見(jiàn)，其次為足細(xì)胞病變（包括微小病變和局灶節(jié)段腎小球硬化）和C3腎小球病。有研究結(jié)果顯示：約40%腎小球病變的病人合并急性腎小管間質(zhì)性腎炎。目前，ICIs治療引起腎小球病變的發(fā)病率和類型有所增加，對(duì)于新發(fā)蛋白尿或者24 h尿蛋白定量>1g的病人、蛋白尿合并血尿病人、疑似急性腎小管間質(zhì)性腎炎但常規(guī)劑量激素治療無(wú)反應(yīng)的病人，建議盡早轉(zhuǎn)診腎內(nèi)科，必要時(shí)行腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查以明確診斷，指導(dǎo)治療。

2.鑒別診斷

（1）急性腎損傷病因鑒別診斷

經(jīng)典的急性腎損傷分為3類：①腎臟灌注不足導(dǎo)致的腎前性腎損傷，如肝癌病人出現(xiàn)嘔吐腹瀉，或因納差攝入食物較少，或合并消化道出血等，需考慮腎前性因素導(dǎo)致的急性腎損傷。②腎小管壞死（缺血或腎毒性物質(zhì)）、腎小球腎炎或間質(zhì)性腎炎所導(dǎo)致的腎實(shí)質(zhì)損傷。ICIs等抗腫瘤藥物是引起急性腎小管間質(zhì)性腎炎的最常見(jiàn)原因，但還需排除其他藥物，如非甾體類消炎藥、造影劑暴露等所致的急性腎損傷。③泌尿道梗阻引起的腎后性腎損傷，應(yīng)用影像學(xué)檢查可以明確診斷，但需排除外溶瘤綜合征等誘發(fā)的腎臟內(nèi)腎后性梗阻。

（2）蛋白尿病因鑒別診斷

肝癌病人常合并HBV或HCV感染，而HBV或HCV感染是引起繼發(fā)性膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥相關(guān)性腎病的常見(jiàn)病因，因此，開展ICIs治療前應(yīng)全面評(píng)估病人基本情況，明確是否存在腎臟疾病。病人治療前尿液檢查和腎功能檢查均正常，治療過(guò)程中出現(xiàn)蛋白尿且伴隨治療療程呈增加趨勢(shì)，應(yīng)考慮酪氨酸激酶抑制劑、ICIs等藥物治療所致。此外，還需與肝腎綜合征鑒別，后者主要因肝臟被腫瘤細(xì)胞大量浸潤(rùn)所致。