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      抗癌藥物靶點的研究工具
      
                    
                    
                    
                    
      
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                        2022-02-14
                        
                            
                        
                    
      
                    
      
                        
                        
      
                    
      
                    
                    
      
                        
      
                            
                        
      
                        
      
                            
                                
      
                                    
                                        
      

                                        
                                        

                                        一

      原創(chuàng) 范東東 新浪醫(yī)藥 2022-02-13 17:58
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      目前，癌癥患者有多種治療方法可供選擇，包括化療、靶向治療和免疫治療等。
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      編譯丨范東東
      癌癥一直是一個全球性的健康問題。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的《2020年全球癌癥》，2020年全球約有1930萬新癌癥病例和近1000萬例癌癥患者死亡。
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      注：左圖為2020年腫瘤新病例估計數(shù)
      右圖為2020年腫瘤估計死亡人數(shù)
      數(shù)據(jù)來源：GLOBCAN 2020
      圖形來源：Global Cancer Observatory
      目前，患者有多種治療方法可供選擇，包括化療、靶向治療和免疫治療等。
      靶向治療：使用是一種能夠靶向控制癌細胞生長、分裂和擴散的蛋白質(zhì)的精準藥物。其中，BRAFV600E突變、BCR-ABL融合蛋白、HER-2和表皮生長因子受體（EGFR）是靶向治療的一些重要靶點。大多數(shù)靶向藥物大致可分為兩類，包括小分子抗體和單克隆抗體。例如，羅氏王牌生物制劑Herceptin（trastuzumab）是一種美國FDA批準的單克隆抗體，主要用于治療某些過表達HER-2間的乳腺癌和胃癌患者，而阿斯利康另一款美國FDA批準的酪氨酸激酶抑制劑Iressa（gefitinib）則是一種一線治療用于轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的小分子藥物，該藥物主要針對EGFR第19外顯子缺失或第21外顯子（L858R）替代突變。
      免疫療法：利用的是患者自身免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力。免疫治療是多種實體腫瘤的第一線治療選擇，而免疫系統(tǒng)的檢查點蛋白也可以被認為是有效的治療靶點。例如，程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）是人體免疫T細胞表面的檢查點蛋白，程序性死亡配體1（PD-L1）則是在腫瘤細胞表面過表達的免疫檢查點蛋白。PD-1和PD-L1之間的相互作用，使得腫瘤細胞能夠逃避T細胞介導的免疫應答。目前，幾種基于抗體的PD-1/PD-L1阻斷療法已經(jīng)證明了對幾種人類常見腫瘤的治療存在益處，美國FDA目前已經(jīng)批準的針對免疫檢查點的治療性抗體如下表所示。
      表1：FDA批準的PD-1和PD-L1治療方法
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      除此之外，研究人員目前也正在積極研究新的靶點，包括具有Ig和EM結(jié)構(gòu)域的T細胞免疫受體（TIGIT）。在小鼠癌癥模型中，共同阻斷TIGIT和PD-L1的抗體可增強CD8+T細胞效應功能，抑制腫瘤生長。
      2021年1月，羅氏基于II期CITYSCAPE試驗的數(shù)據(jù)，宣布tiragolumab（一種抗TIGIT抗體）和atezolizumab聯(lián)合使用，在pd-L1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌中顯示出了令人鼓舞的療效和安全性。
      目前來看，單獨使用小分子靶向治療和免疫治療均顯示出良好的臨床效果。此外，這兩種方法的結(jié)合使用也有可能在患者中產(chǎn)生協(xié)同和更加持久的治療結(jié)果。例如，一項聯(lián)合dabrafenib（靶點為BRAFV600E）、trametinib（靶點為BRAFV600E或V600K或V600K）和pembrolizumab進行的隨機II期臨床試驗結(jié)果顯示，與單獨接受三種藥物的患者相比，聯(lián)合用藥在改善無進展生存期和增強反應存在優(yōu)勢，不過三聯(lián)用藥的患者也顯示出了不良反應的增強。
      01 重組藥物靶蛋白
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      注：左圖為2020年全球腫瘤估計死亡人數(shù)
      右圖為2020年女性腫瘤估計死亡人數(shù)
      數(shù)據(jù)來源：GLOBCAN 2020
      圖形來源：Global Cancer Observatory
      根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺癌是全球男性和女性癌癥死亡的主要原因，2020年預計有180萬人死亡（占比18%），其次是結(jié)直腸（占比9.4%）、肝臟（占比8.3%）和胃部（占比7.7%）。非小細胞肺癌（NSCLC）則是其中最常見的肺癌類型。在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最致命的癌癥（占比15.5%）。EGFR與許多人類惡性腫瘤的發(fā)病機制有關，包括頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、NSCLC、結(jié)腸直腸癌（CRC）和乳腺癌。為此，美國FDA也已經(jīng)批準了多項針對這些類型腫瘤的EGFR抑制劑。EGFR配體阻斷抗體cetuximab和panitumumab可以靶向EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域，而gefitinib和erlotinib是酪氨酸激酶抑制劑，可與EGFR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用。未來，生物制藥市場上有望設計出更多包含這些蛋白的胞外或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域產(chǎn)品。
      A.人類EGFR His標簽（AA 25-645）  
      B.人類EGFR His和GST標簽（AA668-1210）
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      圖注：含有蛋白質(zhì)胞外結(jié)構(gòu)域或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)物
      (A)EGF與EGFR的結(jié)合試驗：以2μg/ml的濃度固定化的人EGF hFc(Cat：10605-H01H)，可結(jié)合人EGFR His(Cat：10001-H08H)
      (B)EGFR(AA668-1210）的比活性測定方法
      除此之外，腫瘤細胞為了保護自己，還可以通過遠離免疫細胞，來逃避患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的檢測。這一過程是通過配體－受體結(jié)合激活信號通路來實現(xiàn)的。受體－配體的相互作用也損害了患者對抗腫瘤的免疫力。例如，在許多癌癥類型中，CD47（配體）與信號調(diào)節(jié)蛋白a（SIRPa）受體的結(jié)合，會觸發(fā)了一個抑制性信號通路，使得惡性細胞能夠逃脫巨噬細胞的吞噬消除，而一些免疫檢查點治療性抗體則能夠通過阻斷配體－受體的結(jié)合來增加患者的抗腫瘤活性。
      目前，阻斷PD-1及其配體PD-L1的治療性抗體已被科學研究證明具有臨床療效，而抗CD47抗體也可以通過阻斷CD47與SIRPa的結(jié)合來增強患者機體對于腫瘤細胞的吞噬作用。因此，在試驗設計支持以及相關研究的工具時，充分考慮到配體－受體配對試驗造成的影響是十分重要的。
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      02 細胞因子
      在部分抗體的功能分析時可能還需要在細胞上進行測試，而在這種情況下通常就會使用細胞因子來解決。例如，在T細胞和NK細胞上表達的TIGIT是抗腫瘤效應因子，而TIGIT能夠抑制NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，進一步阻斷TIGIT可恢復NK和T細胞的功能。在進行NK細胞和TIGIT阻斷功能測定時，添加細胞因子IL-12或細胞因子混合物（IL-12、IL-15 和 IL-18）可以實現(xiàn)刺激NK細胞的效果。目前，市面上已經(jīng)開發(fā)了一系列細胞因子，以便支持研發(fā)人員進行和完成各種功能測定。
      參考來源（往下滑動查看更多）：
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