說(shuō)起“癌王”，大家都會(huì)不約而同地想到胰腺癌，這種總體5年生存率將將達(dá)到兩位數(shù)的癌癥對(duì)于醫(yī)生、患者和基礎(chǔ)研究人員都是極大的挑戰(zhàn)。

胰腺癌具有非常獨(dú)特的腫瘤免疫譜，一部分腫瘤中有40-60%都是免疫細(xì)胞，但可氣的是，它們基本都是免疫抑制細(xì)胞，比如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、CD4+ 2型輔助T細(xì)胞（Th2）和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞，它們狼狽為奸，共同抑制效應(yīng)T細(xì)胞，導(dǎo)致了腫瘤免疫逃逸和快速進(jìn)展。

為什么會(huì)這樣？最近發(fā)表在Cancer Cell雜志上的一項(xiàng)研究揭示了其中的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，罪魁禍?zhǔn)椎氖悄[瘤中的真菌和白介素-33（IL-33），具體來(lái)說(shuō)，真菌會(huì)刺激胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞分泌IL-33，招募并激活2型先天性淋巴細(xì)胞（ILC2），從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，IL-33或許可以作為胰腺癌的新靶向治療靶點(diǎn)。

研究人員在患PDAC的KPC小鼠（存在3種基因突變：KrasG12D； Trp53R172H； Pdx-Cre）中發(fā)現(xiàn)，與正常的胰腺和脾臟相比，腫瘤微環(huán)境中，CD4+ T細(xì)胞群中的Th2比例顯著增加（72.1% vs. 8.33% vs. 0.4%），ILC2也是同樣（74.2% vs. 7.96% vs. 0.18%）。

單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，腫瘤樣本中大多數(shù)免疫細(xì)胞是髓系細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等，74.72%），其次是淋巴細(xì)胞（16.45%），根據(jù)細(xì)胞的基因特征進(jìn)行鑒定后，也確認(rèn)了Th2和ILC2的富集。當(dāng)然，也不僅僅是小鼠，在PDAC患者切除的腫瘤樣本中，研究人員同樣發(fā)現(xiàn)了高比例的ILC2。

這些Th2和ILC2是哪里來(lái)的？IL-33是已知的可以招募和激活Th2和ILC2的細(xì)胞因子，尤其是ILC2，它是IL-33最重要的一個(gè)靶細(xì)胞。利用小發(fā)夾RNA ban掉癌細(xì)胞中的IL-33后，荷瘤小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)顯著降低，生存率大幅增加，伴隨這種變化一起發(fā)生的是腫瘤中Th2和ILC2水平的下降，除此之外，腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也有微小但顯著的下降。

也就是說(shuō)，是IL-33將Th2和ILC2招募到腫瘤中的，但是IL-33是一種損傷相關(guān)分子模式（DAMP）分子，一般由受損或即將死亡的細(xì)胞釋放，可以看作是細(xì)胞釋放的一個(gè)“危險(xiǎn)信號(hào)”，而癌細(xì)胞不符合條件，被認(rèn)為是不會(huì)主動(dòng)釋放DAMP分子的，所以，IL-33又是怎么來(lái)的？

鑒于此前過(guò)敏領(lǐng)域的研究曾發(fā)現(xiàn)，真菌會(huì)刺激肺上皮細(xì)胞分泌IL-33，加劇過(guò)敏反應(yīng)[4]，而且關(guān)于腫瘤中存在微生物，可能會(huì)影響腫瘤進(jìn)展和治療效果的研究也有不少了，研究人員把懷疑對(duì)象先圈定在了真菌中。

于是，他們首先在PDAC小鼠中進(jìn)行了18SrRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤和腸道中均存在真菌菌群，甚至腫瘤中比腸道中還多，其中馬拉色菌是腫瘤真菌中豐富度最高，而在健康的胰腺中，真菌幾乎不存在。

研究人員將18SrRNA測(cè)序中發(fā)現(xiàn)的真菌和以前研究報(bào)道過(guò)的在PDAC患者腫瘤中存在的真菌的提取物分別和PDAC細(xì)胞進(jìn)行了共培養(yǎng)，他們發(fā)現(xiàn)，在加入了鏈格孢（Alternaria alternata）提取物的PDAC細(xì)胞中，IL-33的水平變化具有時(shí)間依賴性，而同樣的實(shí)驗(yàn)中，曲霉和念珠菌則沒(méi)有類似結(jié)果。

除此之外，從PDAC小鼠腫瘤中分離出的真菌菌群還成功激活了ILC2，共培養(yǎng)時(shí)，被激活的ILC2分泌了大量的細(xì)胞因子IL-5。

同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，PDAC最常見(jiàn)的突變之一KrasG12D也發(fā)揮著一定的作用，在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面，它有兩條主要的下游通路，MEK-ERK和PI3K，當(dāng)抑制MEK-ERK通路時(shí)，IL-33的表達(dá)也會(huì)被抑制，不過(guò)PI3K抑制劑則沒(méi)有這樣的效果。

因此，顯然，IL-33應(yīng)該是一個(gè)阻止PDAC進(jìn)展的有力候選靶點(diǎn)，在小鼠中，實(shí)驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，口服兩性霉素B（一種抗真菌藥物），或者用小發(fā)夾RNA ban掉IL-33，都可以顯著縮小腫瘤，延長(zhǎng)存活期，不過(guò)靶向IL-33效果比口服兩性霉素B更好。

研究人員認(rèn)為，這項(xiàng)研究非常有意義，一方面，存在KrasG12D突變的不僅有胰腺癌，而且盡管KRAS突變有許多種，它們的下游通路都主要是MEK-ERK和PI3K，因此，這個(gè)機(jī)制可能不局限于KrasG12D突變，也不局限于胰腺癌，接下來(lái)，他們計(jì)劃在肺癌和結(jié)腸癌中繼續(xù)進(jìn)行探索[5]。

另一方面，這個(gè)結(jié)果意味著抗真菌藥物和IL-33靶向藥物可能會(huì)對(duì)胰腺癌具有輔助治療作用，抗真菌治療已經(jīng)在急性胰腺炎中獲批，因此在胰腺癌患者中進(jìn)行測(cè)試是很簡(jiǎn)單可行的，此外，目前也已經(jīng)有針對(duì)哮喘而研發(fā)的IL-33單抗藥物在臨床試驗(yàn)中，未來(lái)或許也可以在胰腺癌患者中進(jìn)行一些研究[5]。（生物谷 Bioon.com）