免疫檢查點抑制劑（ICIs）在臨床上的應用范圍逐漸擴大的同時，也可能導致一系列免疫相關不良事件（irAEs）的發(fā)生。目前已有心肌炎，肺炎和結腸炎等嚴重irAEs的相關報道。免疫相關的毒性限制了ICIs的應用，全面了解ICIs治療引起的irAEs對控制免疫治療的收益/風險比非常重要。

既往研究表明，接受ICI治療患者中，抗生素的使用與腹瀉和結腸炎的高風險相關[7-8]。然而，抗生素的使用是否會導致其他器官irAEs的發(fā)生，目前尚不清楚。

近日，中南大學湘雅醫(yī)院陳翔教授、劉洪教授研究團隊與德克薩斯大學健康科學中心麥戈文醫(yī)學院韓冷教授研究團隊，聯(lián)合在Journal for Immunotherapy of Cancer上發(fā)表重要研究結果[9]。

研究團隊分析了多個來源的數(shù)據(jù)，首次全面論證了在PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中，irAEs的發(fā)生與抗生素的相關性。研究結果表明：在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌癥患者中，應謹慎評估抗生素的使用，以避免irAEs風險的增加。

接下來我們就一起來看看研究人員是如何得出這個結論的。

首先，研究團隊對2017-2020年在中南大學湘雅醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的767例腫瘤患者進行了回顧性分析。將患者分為未使用抗生素組和抗生素使用組，通過多因素logistic回歸分析，他們發(fā)現(xiàn)抗生素的使用增加了所有癌癥患者的irAEs風險（p=1.93×10-3）。然而，這種顯著的關聯(lián)可能與肺癌患者樣本量最大有關（p=1.93×10-3）。

考慮到一些癌癥患者出現(xiàn)irAEs時會使用抗生素治療，研究團隊進一步探索了第一次ICI治療前3個月內(nèi)（pre-ICI）接受抗生素治療與irAEs之間的相關性。分析發(fā)現(xiàn)，與ICI組相似，pre-ICI組irAEs風險也顯著增加（p=0.03）。對irAEs進行的亞組分析顯示，在使用抗生素的患者中，肺炎和甲狀腺irAEs的風險更高。此外，不同級別的irAEs均與抗生素使用顯著相關。

為了更全面的探索抗生素使用和irAEs的聯(lián)系，研究團隊分析了兩個全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫（FAERS和VigiBase）中的數(shù)據(jù)。研究團隊從FAERS下載了38705名接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者的安全性報告。其中，18321例（47.3%）為肺癌患者，5688例（14.7%）為黑色素瘤患者。2628例（6.8%）患者在治療中應用了抗生素。

分析顯示，抗生素的使用與泛癌分析中較高的irAEs風險相關（p=2.87×10-4），且使用抗生素與肺癌（p=1.62×10-5）和胰腺癌（p=6.09×10-6）患者的irAEs風險顯著相關。

在VigiBase數(shù)據(jù)庫中，檢索到25122例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者的安全性報告。其中13594例（54.1%）為肺癌患者，4244例（16.9%）為黑色素瘤患者。1158例患者（4.6%）在治療中使用了抗生素。分析結果證明了肺癌患者抗生素的使用和irAEs風險增加之間的關聯(lián)（p=0.05）。

綜上所述，基于FAERS和VigiBase的分析均顯示，對肺癌患者而言，使用抗生素與更高的irAEs風險相關，與研究團隊對住院患者的回顧性分析結果一致。

接著，研究團隊根據(jù)發(fā)生部位將irAEs分為12個器官/系統(tǒng)亞組，分析了肺癌患者抗生素的使用與器官特異性irAEs之間的關系。

FAERS數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)顯示，接受了抗生素治療的肺癌患者泌尿系統(tǒng)（p=1.09×10-3）、肝膽（p=0.04）、血液和淋巴系統(tǒng)（p=1.52×10-7）、呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔（p=1.76×10-4）irAEs風險顯著升高。

分析VigiBase數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，接受了抗生素治療的肺癌患者呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔（p=0.02）以及血液和淋巴系統(tǒng)（p=3.67×10-10）irAEs風險增加。值得注意的是，在呼吸系統(tǒng)、胸部與縱隔irAEs中，肺炎占主要比例。

進一步分析表明，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的肺癌患者中，肺炎的發(fā)生與抗生素的使用顯著相關。此外，血液和淋巴系統(tǒng)irAEs如血小板減少癥、貧血、嗜中性粒細胞減少癥的風險也增加。這些結果證明ICIs治療的肺癌患者應用抗生素后irAEs，特別是免疫相關性肺炎發(fā)生的風險增加。

考慮到抗生素的使用會減少微生物多樣性，研究團隊利用TCGA中的多組學數(shù)據(jù)和已發(fā)表研究中的微生物數(shù)據(jù)，分析微生物多樣性與已報道的irAEs相關因素（TMB、TCR多樣性、中性粒細胞等）之間的關系，并分析了與T細胞激活、中性粒細胞激活、嗜酸性粒細胞和炎癥相關的通路。

在多種癌癥中，均發(fā)現(xiàn)微生物多樣性與irAEs相關因子/通路之間存在負相關關系。在微生物多樣性與基因表達的相關性分析中，顯著相關的基因主要在中性粒細胞活化和T細胞活化通路中富集。這一結果與前期中性粒細胞活化和/或T細胞活化參與irAEs的研究結果相符。

值得注意的是，這個研究也存在一定的局限性，如FAERS和VigiBase中缺乏irAEs分級數(shù)據(jù)、使用抗生素的時間和原因、治療時間等，這影響了對分析中對混雜因素的控制。由于人類微生物群和宿主細胞之間相互作用的復雜性，以及TCGA多組學數(shù)據(jù)中缺乏個體患者的irAEs信息，也可能導致偏倚。

總的來說，這個研究綜合分析了多個來源的數(shù)據(jù)，評估了在PD-1/PD-L1抑制劑治療多種腫瘤的過程中irAEs的發(fā)生與抗生素的相關性，是目前該領域最全面的分析。在不同的分析中，均發(fā)現(xiàn)使用抗生素的肺癌患者的irAEs風險增加，因此，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌癥患者中，應仔細評估抗生素的使用。（生物谷 Bioon.com）