1、聯(lián)吡啶類(lèi)化合物分布容積大，吸收的敵草快可快速分布至全身。

2、敵草快中毒患者尸檢發(fā)現(xiàn)：14 h死亡患者各組織（體液）敵草快濃度由高至低依次為：尿液>眼內(nèi)玻璃體液>肺臟>肝臟>腦組織>腎臟；143 h死亡患者各組織敵草快濃度由高至低依次為：肝臟>骨骼肌>肺臟>腎臟>腦組織>心臟。

敵草快在人體內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，僅少部分在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素P450酶將吡啶環(huán)氧化成毒性較低的單吡啶酮和雙吡啶酮衍生物進(jìn)行代謝。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以加速敵草快代謝，主要代謝物單吡啶酮的毒性明顯低于敵草快陽(yáng)離子。

經(jīng)消化道途徑暴露時(shí)，大部分(90%~95%)敵草快24 h內(nèi)以原型經(jīng)糞便排泄，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的敵草快及其代謝物在48 h內(nèi)主要經(jīng)尿液排出。

敵草快經(jīng)口攝入的毒代動(dòng)力學(xué)模式過(guò)程

敵草快吸收率低，但是分布迅速且分布廣泛；未吸收的原型主要經(jīng)糞便排出，吸收后的原型及代謝物主要經(jīng)尿液排出。與其他季銨化合物相比敵草快進(jìn)入肺臟的速度慢，排出速度快，對(duì)肺泡上皮細(xì)胞損傷不嚴(yán)重。

1　氧化應(yīng)激

敵草快中毒的主要毒理機(jī)制是通過(guò)還原-氧化過(guò)程在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，且因敵草快氧化還原電位值更高，使其氧化還原能力強(qiáng)于其他除草劑。

DQ參與體內(nèi)氧化還原示意圖

2　神經(jīng)變性

敵草快中毒死亡患者有相似的神經(jīng)系統(tǒng)病變：包括軸突變性和橋腦髓鞘溶解，這些現(xiàn)象的具體機(jī)制仍未明確。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)敵草快在腦內(nèi)的氧化應(yīng)激使多巴胺能細(xì)胞發(fā)生變性，多巴胺能神經(jīng)元的形態(tài)和數(shù)量發(fā)生顯著變化，并減少了80%以上的多巴胺攝取。

3　生殖和發(fā)育毒性

動(dòng)物研究顯示敵草快可引起生殖和發(fā)育毒性，包括大鼠子代出現(xiàn)白內(nèi)障和眼部病變、腎集合管損傷；小鼠子代骨骼畸形、臍疝；家兔肝、腸和脈管系統(tǒng)發(fā)育問(wèn)題，以及卵泡發(fā)育受損，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，產(chǎn)仔數(shù)量減少。

目前細(xì)胞攝取敵草快的機(jī)制尚不清楚。敵草快氧化還原過(guò)程消耗NADPH等大量酶和底物，啟動(dòng)芬頓反應(yīng)、哈伯-韋斯反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化等重要過(guò)程產(chǎn)生毒性效應(yīng)。

1　毒物接觸史與接觸途徑

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道敵草快中毒多為經(jīng)消化道攝入，其他途徑接觸較少見(jiàn)。通過(guò)詳細(xì)病史采集，明確患者的毒物接觸細(xì)節(jié)，結(jié)合毒物檢測(cè)定量，用于預(yù)后判斷。

2　敵草快中毒的臨床表現(xiàn)

2.1　全身毒性

經(jīng)口攝入大量 (200～300 mL)敵草快會(huì)導(dǎo)致消化道廣泛潰瘍甚至出血，吸收后快速分布到全身各組織器官，引起以腎、肝為主的多臟器功能障礙。

2.2　消化道

消化道癥狀是早期最突出的臨床表現(xiàn)。腐蝕性損害包括口腔灼痛、潰瘍、黏膜水腫，食道損傷、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。1～4 d內(nèi)可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻。

2.3　腎臟

腎臟是敵草快吸收后主要排泄器官，也是損傷的主要靶器官。中毒死亡患者尸檢可見(jiàn)明顯腎小管上皮細(xì)胞損傷。腎損害嚴(yán)重程度可從單純蛋白尿到急性腎功能衰竭。

2.4  肝臟

敵草快可致肝損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶以及膽紅素等的升高。

2.5  中樞神經(jīng)系統(tǒng)

敵草快對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對(duì)常見(jiàn)，表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、抽搐、昏迷，也可表現(xiàn)為興奮、煩躁不安及定向力障礙，部分患者影像學(xué)可有腦水腫、腦干梗死或出血。

2.6　呼吸系統(tǒng)

動(dòng)物研究表明敵草快造成的肺內(nèi)滲出性病變程度輕；而氣道內(nèi)直接給藥時(shí)，敵草快要達(dá)到百草枯劑量的16倍才能導(dǎo)致程度相近的肺損傷。目前為止，未見(jiàn)敵草快致肺纖維化的確定性證據(jù)。暴發(fā)性中毒死亡患者也有肺部浸潤(rùn)滲出、肺水腫等表現(xiàn)，以及需要機(jī)械通氣的報(bào)道。敵草快在人體內(nèi)對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響，需要進(jìn)一步觀察。臨床上一旦患者出現(xiàn)低氧血癥、影像學(xué)有彌漫性滲出性改變，有必要進(jìn)行毒物檢測(cè)。

2.7　血液系統(tǒng)

早期可出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)顯著增加、中性粒細(xì)胞增多。有個(gè)案報(bào)道存活患者發(fā)生全血細(xì)胞減少和血小板減少，尚不確定是否與血液灌流和血液透析有關(guān)。

2.8   局部損傷

世界衛(wèi)生組織國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署(International Programme on Chemical Safety）通過(guò)總結(jié)敵草快中毒病例的文獻(xiàn)資料，界定敵草快的致死劑量為6～12 g。

1、　毒物檢測(cè)

血液、尿液、胃內(nèi)容物及盛裝容器中敵草快檢測(cè)對(duì)于確診敵草快中毒至關(guān)重要?？焖侔攵繖z測(cè)采用尿液標(biāo)本。毒物定量檢測(cè)推薦血漿樣本。

2、　床邊快速檢測(cè)

碳酸氫鈉/連二亞硫酸鹽試驗(yàn)可作為敵草快床邊篩查技術(shù)，該方法簡(jiǎn)便易行，尤其適用于無(wú)法開(kāi)展毒物檢測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。其原理是在堿性環(huán)境中敵草快與連二亞硫酸鹽反應(yīng)而產(chǎn)生顏色變化呈黃綠色。而藍(lán)紫色變化表示百草枯的存在，如果存在聯(lián)吡啶類(lèi)農(nóng)藥混配，或樣本濃度高于最高限時(shí)，該顯色法難以區(qū)分類(lèi)別。具體步驟如下：留取患者尿液10 mL，加入現(xiàn)配的碳酸氫鈉溶液(100 mg/2 mL)與連二亞硫酸氫鈉粉末(50 mg)的混合液，即刻比對(duì)半定量比色卡（見(jiàn)下圖）。30 min內(nèi)顯色效應(yīng)在0.7～700 μg/mL范圍內(nèi)呈濃度依賴性。

 敵草快連二亞硫酸鹽試驗(yàn)比色卡

3、　敵草快定量檢測(cè)

敵草快檢測(cè)方法包括表面增強(qiáng)拉曼光譜技術(shù)(SERS)、高效液相色譜法(HPLC)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LCMS)、以及超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜(UPLC-HRMS)等均可以對(duì)毒物進(jìn)行定量分析，檢測(cè)下限為1～100 ng/mL。

4、輔助檢查

（1）肝腎功能　監(jiān)測(cè)血清堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)和膽紅素等肝功能指標(biāo)；血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血清胱抑素C(cystatin C)等腎功能指標(biāo)。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)　如患者出現(xiàn)意識(shí)障礙或其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀體征，需進(jìn)行頭顱CT或MRI等檢查。

（3）呼吸系統(tǒng)　監(jiān)測(cè)指脈氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治黾靶夭緾T，動(dòng)態(tài)評(píng)估肺損傷及其程度。

（4）其他　常規(guī)行血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、心電圖、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、心肌損傷標(biāo)志物等；根據(jù)病情必要時(shí)行腹部平片或CT等檢查。

1、　終止毒物吸收

1.1　經(jīng)消化道攝入

口服中毒患者應(yīng)積極行胃腸道毒物清除，主要措施包括：洗胃、吸附、導(dǎo)瀉和全腸灌洗。建議盡早洗胃，1 h內(nèi)對(duì)毒物清除的效果最佳；對(duì)有胃排空障礙或攝入量大的患者，6 h仍可考慮洗胃；吸附劑：如活性炭(成人50 g，兒童2 g/kg)或15％白陶土溶液(2 g/kg，最大劑量150 g)或蒙脫石散(30 g)能夠減少毒物從胃腸道吸收；洗胃完畢后給予導(dǎo)瀉劑：如20％甘露醇、硫酸鎂等，必要時(shí)采取聚乙二醇電解質(zhì)溶液進(jìn)行全腸灌洗(whole bowel irrigation,WBI)。注意腸梗阻是活性炭、導(dǎo)瀉和WBI治療的禁忌證。

1.2　局部接觸

對(duì)于皮膚、眼、鼻粘膜等局部接觸敵草快時(shí)，應(yīng)脫去污染的衣物，立即用清水徹底沖洗接觸部位的殘余農(nóng)藥，盡快就診。

2、促進(jìn)毒物排泄

清除循環(huán)中敵草快的主要措施為：強(qiáng)化利尿，血液灌流和血液透析。

2.1補(bǔ)液利尿

敵草快水溶性強(qiáng)，吸收后可迅速自尿液排泄。維持腎臟本身的功能，增強(qiáng)腎臟排泄是治療的重要方法。當(dāng)腎臟功能處于正常范圍時(shí)，通過(guò)擴(kuò)充血容量，增加尿量，達(dá)到促進(jìn)毒物排泄的目的。方法：①快速大量補(bǔ)液；②補(bǔ)液同時(shí)給予速尿20 mg靜脈注射，根據(jù)尿量酌情追加劑量。對(duì)心、肺、腎功能不全者慎用。

2.2清除毒物

理論上血液透析和血液灌流均可以清除敵草快，但目前尚無(wú)足夠的臨床證據(jù)支持此治療可以改善預(yù)后。血液凈化在敵草快中毒中的應(yīng)用主要有以下三個(gè)方面：①清除毒物；②穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境；③腎臟功能替代。針對(duì)敵草快毒物清除，文獻(xiàn)提示血液灌流效果優(yōu)于血液透析；對(duì)于循環(huán)不穩(wěn)定者，應(yīng)行連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）。血液凈化治療建議在毒物暴露后的2～4 h內(nèi)開(kāi)展。

3、藥物治療

敵草快相關(guān)藥物治療的研究證據(jù)有限。目前臨床用藥主要圍繞抗氧化、清除炎癥介質(zhì)、防治臟器功能損傷等三個(gè)方面。

3.1抗氧化和清除氧自由基

抗氧化劑作用包括：①活性氧清除；②防止活性氧生成；③氧自由基損傷的修復(fù)。理論上能減輕敵草快引起的毒性效應(yīng)。國(guó)內(nèi)臨床常用藥物主要有：

（1）N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)　NAC分子中的活性巰基(-SH)本身具有清除氧自由基作用；此外，NAC作為小分子物質(zhì)，易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，脫乙?；蟪蔀楣入赘孰暮铣傻那绑w，有效補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平。并在腎臟、肝臟、肺組織內(nèi)有較高濃度分布。建議選用靜脈劑型，150 mg/(kg·d)。治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度（輸注時(shí)間大于2小時(shí)），主要不良反應(yīng)為與輸注速度相關(guān)的過(guò)敏和類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)。

（2）還原型谷胱甘肽(Glutathione,G-SH)　是細(xì)胞內(nèi)主要的、直接的還原劑，有報(bào)道可以減輕敵草快誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。按照說(shuō)明書(shū)推薦劑量使用。

（3）褪黑素　是一種廣譜抗氧化劑，能夠有效清除氧自由基。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可預(yù)防敵草快誘導(dǎo)的急性肝腎毒性，臨床可嘗試使用。

（4）維生素C　作為抗氧化劑，維生素C亦可用于治療急性敵草快中毒。推薦劑量：3-5 g/d。

4、清除炎癥介質(zhì)

4.1　糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：

僅有國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療缺乏確定性毒檢依據(jù)的急性敵草快中毒。未見(jiàn)推薦使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的國(guó)外文獻(xiàn)資料。目前沒(méi)有證據(jù)表明使用大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺對(duì)于急性敵草快中毒治療有效。

5、對(duì)癥與支持治療

5.1　腎臟支持

目前尚無(wú)針對(duì)敵草快中毒腎臟支持時(shí)機(jī)選擇的文獻(xiàn)推薦。KDIGO指南建議在腎功能下降至急性腎損傷（AKI）分級(jí)1級(jí)[血清肌酐達(dá)基礎(chǔ)值1.5～1.9倍或上升≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)；尿量<0.5 mL/(kg·h)持續(xù)6～12 h]開(kāi)始腎臟替代治療。敵草快中毒的腎臟支持治療時(shí)機(jī)，可參考此標(biāo)準(zhǔn)。推薦CRRT治療，目標(biāo)劑量為25～30 mL/(kg·h)，持續(xù)至腎功能好轉(zhuǎn)。

5.2　呼吸支持

氧氣可能促進(jìn)敵草快致氧化應(yīng)激的損害加重，因此不推薦積極主動(dòng)的氧療。但當(dāng)患者出現(xiàn)低氧血癥時(shí)，可成為氧療指征，必要時(shí)考慮人工氣道、機(jī)械通氣治療。

5.3　體外膜肺氧合(ECMO)

對(duì)以難以糾正的循環(huán)和/或呼吸衰竭為主要表現(xiàn)的敵草快中毒患者，可考慮嘗試ECMO治療。

5.4　對(duì)癥處理

胃黏膜保護(hù)、肝功能保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥處理。治療與處置過(guò)程中應(yīng)注意避免臟器功能的進(jìn)一步損害。

總體原則：

①敵草快中毒目前尚無(wú)特效解毒劑，其救治應(yīng)遵循急性中毒治療一般原則；

②盡快清除未吸收毒物、促進(jìn)已吸收毒物排泄：對(duì)于經(jīng)口途徑急性敵草快中毒，及時(shí)（中毒1 h內(nèi)）洗胃有助于改善預(yù)后；

③血液凈化治療可用于清除毒物、腎臟功能替代、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境；

④抗氧化劑理論上能減輕敵草快毒性效應(yīng)；

⑤不推薦應(yīng)用免疫抑制劑和大劑量糖皮質(zhì)激素治療急性敵草快中毒；

⑥現(xiàn)有治療的臨床證據(jù)不足，仍需積極開(kāi)展臨床研究獲得更多依據(jù)；

⑦如為毒檢證實(shí)的農(nóng)藥混配或替換，可結(jié)合毒物自身特點(diǎn)針對(duì)性治療。

1、兩種除草劑本質(zhì)的區(qū)別

1.1性質(zhì)不同：敵草快一般用于傳導(dǎo)性觸殺滅生性除草劑。百草枯是一種快速滅生性除草劑。

1.2作用不同：百草枯與敵草快是莖葉處理劑，其作用決定于光，植物對(duì)其吸收非常迅速，因而噴藥后短期內(nèi)降雨不影響藥效發(fā)揮。

1.3用途不同：百草枯在土壤中迅速與土壤結(jié)合而鈍化，對(duì)植物根部及多年生地下莖及宿根無(wú)效。敵草快則不是。

2、主要表現(xiàn)

2.1百草枯中毒口服主要表現(xiàn)

經(jīng)口中毒：經(jīng)口中毒者有口腔燒灼感，口腔、食管黏膜糜爛潰瘍，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，甚至嘔血、便血，嚴(yán)重者可并發(fā)胃穿孔、胰腺炎等；部分患者可出現(xiàn)肝臟腫大、黃疸和肝功能異常甚至肝衰竭?？捎蓄^暈、頭痛，少數(shù)患者出現(xiàn)幻覺(jué)、恐懼、抽搐、昏迷等癥狀。腎損傷常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、少尿，嚴(yán)重者發(fā)生急性腎衰竭。肺損傷最為突出也最為嚴(yán)重，表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣短、發(fā)紺、呼吸困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺水腫、肺出血。

2.2敵草快口服中毒主要癥狀

消化道癥狀是早期最突出的臨床表現(xiàn)。腐蝕性損害包括口腔灼痛、潰瘍、黏膜水腫，食道損傷、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。1～4 d內(nèi)可出現(xiàn)麻痹性腸梗阻。

3、快速檢驗(yàn)方式

4、急救方式

4.1百草枯口服中毒處理

4.2敵草快口服中毒處理

①敵草快中毒目前尚無(wú)特效解毒劑，其救治應(yīng)遵循急性中毒治療一般原則：

②盡快清除未吸收毒物、促進(jìn)已吸收毒物排泄：對(duì)于經(jīng)口途徑急性敵草快中毒，及時(shí)（中毒1 h 內(nèi)）洗胃有助于改善預(yù)后；

③血液凈化治療可用于清除毒物、腎臟功能替代、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境；

④抗氧化劑理論上能減輕敵草快毒性效應(yīng)；

⑤不推薦應(yīng)用免疫抑制劑和大劑量糖皮質(zhì)激素治療急性敵草快中毒；

⑥現(xiàn)有治療的臨床證據(jù)不足，仍需積極開(kāi)展臨床研究獲得更多依據(jù)；

⑦如為毒檢證實(shí)的農(nóng)藥混配或替換，可結(jié)合毒物自身特點(diǎn)針對(duì)性治療。