本文主要參考韓國氫醫(yī)學(xué)研究學(xué)者Kyu-Jae Lee教授團隊的綜述。

Fadriquela, A., Sharma, S., Trinh Thi, T., Akter, R., Goh, S. H., Kim, C. S., & Lee, K. J. (2021). Redox Effects of Molecular Hydrogen and Its Therapeutic Efficacy in the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Processes 2021, 9, 308.

神經(jīng)退行性疾病是一系列不同的衰老障礙，通常會導(dǎo)致神經(jīng)元細胞逐漸死亡和增加，導(dǎo)致患者的運動和記憶功能受損。神經(jīng)退行性疾病的確切發(fā)病機制仍未明確。新的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激在許多腦相關(guān)疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、腦缺血和其他腦損傷。

細胞維持中等水平的活性氧(ROS)對正常的生物功能執(zhí)行是至關(guān)重要的。然而，ROS的嚴重產(chǎn)生是導(dǎo)致氧化損傷的原因，可能導(dǎo)致細胞凋亡。

這種過度生產(chǎn)ROS似乎是細胞生物分子的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)的可能的原因，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸(DNA)和脂質(zhì)，在神經(jīng)退行性疾病表現(xiàn)為神經(jīng)功能紊亂。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)利用大量的氧氣來執(zhí)行生理過程，導(dǎo)致更多自由基的產(chǎn)生。內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，如包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫氣酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽在內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，通過刺激抗氧化防御機制來平衡ROS，在拯救腦細胞免受氧化還原損傷中發(fā)揮重要作用，并保持腦組織中正確的氧化還原平衡。這些抗氧化酶和抗氧化劑一起，可清除自由基。

含錳的SOD降低了線粒體基質(zhì)中電子傳遞鏈中產(chǎn)生的超氧自由基陰離子，而CAT和/或GPx在過氧化氫氣分解為水和氧的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。各種研究報告了包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中抗氧化酶活性水平的降低，如CAT和SOD。有趣的是，一項研究表明，PD和AD中SOD活性受損可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激相關(guān)的發(fā)病機制。研究表明，CAT活性的抑制導(dǎo)致細胞毒性升高和ROS增加，這表明CAT在維持氧化平衡中發(fā)揮了重要作用。這些研究表明，氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病中發(fā)揮作用。近年來，研究人員對評估抗氧化劑在預(yù)防和減輕這些疾病中的作用很感興趣?？寡趸瘎┖涂寡趸冈诩毎鸕OS的控制中起著關(guān)鍵作用，這是一個公認的事實。

1、氫氣是一種新型抗氧化劑

近年來，氫氣分子(氫氣)作為一種安全有效的非功能性氣體，作為羥基自由基(·OH)和過氧亞硝酸鹽(ONOO-)的自由基清除劑，減輕氧化應(yīng)激，受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。多項研究表明，氫氣可通過降低氧化應(yīng)激降低多種疾病的病理生理。有許多方便有效的給藥途徑，如吸入，口服富氫氣水(氫水)，注射富氫氣鹽水(氫水)，氫氣水沐浴，滴眼液等。

有報道稱氫氣在大鼠缺血再灌注(IR)腦損傷模型中具有治療作用，并對腦白質(zhì)模型視神經(jīng)IR損傷有預(yù)防作用。在動物模型中，研究了氫氣通過黑質(zhì)致密部(SNpc)多巴胺能神經(jīng)元的抗氧化作用對飲用水中的保護作用。此外，有趣的是，另一項研究表明，飲用氫氣水(HW)和間歇性吸入氫氣可預(yù)防PD神經(jīng)毒性。

Nagatani等進行的臨床試驗表明，靜脈注射氫水對急性腦梗死患者是安全的，包括那些接受組織型纖溶酶原激活劑治療的患者。有研究表明，吸入氫氣可緩解大鼠中腦閉塞后腦損傷，提高急性腦梗死患者的認知評分。在輕度認知障礙的不同臨床和臨床前研究中，氫氣被發(fā)現(xiàn)具有治療和能生作用。我們神經(jīng)系統(tǒng)中的大多數(shù)腦損傷都對神經(jīng)炎癥反應(yīng)，其特征是小膠質(zhì)細胞的表型變化，以及自由基、細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的過度產(chǎn)生。證據(jù)表明，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞氧化還原狀態(tài)在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)中起重要作用。

研究表明，經(jīng)常服用HW可以降低急性行為結(jié)果的強度，并促進神經(jīng)炎癥的恢復(fù)。在動物模型中，氫氣可以降低促炎細胞因子、小膠質(zhì)細胞和8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHdG)的激活，以減少氧化損傷和神經(jīng)炎癥的生成。有研究表明HW對新生兒缺氧缺血腦病具有保護作用，可降低血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、白細胞介素-6 (IL-6)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)水平。

因此，本文就氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病中的作用以及氫氣在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用進行綜述。

2、 氫氣分子的特性

氫氣是一種適度但有效的抗氧化劑。氫氣是宇宙中最豐富的元素，約占世界總質(zhì)量的75%。氫氣存在于水和有機及無機化合物中。氫氣是一種無色、無味、燃料密集的雙原子氣體。地球大氣中的氫氣含量不足1ppm。在室溫下，氫氣不會與大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病發(fā)生反應(yīng)，包括氧氣。氫氣僅在溫度超過537?C時可燃。氫氣 (4-75%)由于快速氧化鏈式反應(yīng)具有爆炸性。氫氣在0.8 mM (1.6 ppm, w/v)大氣壓下可溶于水中。

近年來，由于其保護和治療作用，有關(guān)氫氣的各種研究引起了全球研究人員的關(guān)注。此外，就其毒性而言，氫氣比用于醫(yī)療目的的其他氣體有更顯著的優(yōu)勢。高濃度的氫氣是無毒的，甚至可以用于潛水。研究發(fā)現(xiàn)，吸入氫氣的效果并不明顯，不會影響血壓或其他參數(shù)，如pH值和溫度。因此，與其他抗氧化劑相比，氫氣的副作用更少，因為它只減少·OH。

3、使用氫氣的方法

氫氣可以通過各種途徑被施用或帶入體內(nèi)。這些途徑可分為三種類型:吸入氫氣、飲用HW和注射氫水。關(guān)于使用氫氣的最初報道以來，吸入氫氣是最簡單和最常用的方法。吸入的氫氣擴散到肺泡并被輸送到全身。然而，這個過程可能會很危險，因為空氣中氫氣濃度超過4%時就會爆炸。因此，氫氣的混合氣體濃度通常維持在1%- 4%之間。吸入氫氣可改善急性情況，如缺血再灌注損傷(IRI)和一些器官移植物損傷。

氫水是比氫氣吸入更安全、更舒適的給氫方法。有報道稱，在載脂蛋白E基因敲除的小鼠中，自由服用高脂軟骨素可預(yù)防動脈粥樣硬化(動脈粥樣硬化自發(fā)形成的模型)。

在小鼠的慢性物理約束過程中，氫氣的消耗可以防止海馬依賴性學(xué)習(xí)任務(wù)的應(yīng)激性損傷。近年來，吸入氫氣和攝入氫水對小鼠信號和基因表達有不同的調(diào)節(jié)作用。雖然這一過程具有侵襲性，但腹腔注射氫水對IRI后大腦的神經(jīng)保護作用與吸入氫氣相似。

在人類胃腸道中，氫氣由腸道細菌產(chǎn)生，在代謝途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它是一種獨特的抗氧化劑，可以預(yù)防心血管疾病。其中一項研究表明，腸道細菌在神經(jīng)紊亂的進展中發(fā)揮了作用。因此，患有各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的腸道通透性增加，導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物從腸道進入血液，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。一項研究表明，口服HW對PD大鼠和小鼠模型具有保護作用。這些研究結(jié)果表明，氫水有可能用于防御神經(jīng)退行性疾病，也有可能用于治療急性腦功能障礙，如圖1所示。

4、氫氣作用的機制

核因子紅系2相關(guān)因子2 ( Nrf2)通路在保護細胞抵御不同應(yīng)激源方面發(fā)揮重要作用，其功能障礙與氧化應(yīng)激耐受降低有關(guān)。Nrf2在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)細胞中都是一種重要的防御機制。Nrf2通路靶向血紅素加氧酶-1 (HO-1)、谷胱甘肽s -轉(zhuǎn)移酶、SOD、CAT、NAD(P)H脫氫氣酶(醌)1等多種基因，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響。Nrf2和各種抗氧化酶也可能增加抗炎介質(zhì)、I期和II期藥物代謝酶和線粒體信號通路的表達。最近的研究表明，Nrf2在體外和體內(nèi)PD模型中都對神經(jīng)毒素如6-羥多巴胺和1-甲基-4-苯基- 1,2,3,6 -四氫氣吡啶(MPTP)具有防御作用。在這方面，口服氫水通過激活Nrf2信號通路對創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)具有神經(jīng)保護作用。此外，在各種神經(jīng)退行性疾病，如PD、AD、IR和出血性中風(fēng)中也有類似的發(fā)現(xiàn)，這些作用歸因于氫水的抗氧化特性。

Nrf2在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)細胞中都是一種重要的大腦防御毒素的機制。Nrf2途徑針對血紅素加氧酶-1 (HO-1)、谷胱甘肽S -轉(zhuǎn)移酶、SOD、CAT等多種基因，從而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響。Nrf2和各種抗氧化酶也可能增加抗炎癥介質(zhì)、I期和II期藥物代謝酶和線粒體途徑的表達。最近的研究表明，Nrf2在體外和體內(nèi)PD模型中都對神經(jīng)毒素如6-羥多巴胺和MPTP具有防御作用。在這方面，口服氫水通過激活Nrf2信號通路對創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)具有神經(jīng)保護作用。在各種神經(jīng)退行性疾病如PD、AD、IR和出血性中風(fēng)中也有類似的發(fā)現(xiàn)，這些作用歸因于氫水的抗氧化特性。

氫氣作為一種抗氧化劑氫氣是高度活性的，蛋白質(zhì)變性，并促進DNA分解。它可以選擇性地減少·OH和ONOO-，引起與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的廣泛反應(yīng)?；趧游锬Ｐ秃团R床觀察，積累的大量證據(jù)表明，氫氣可以有效地用于預(yù)防氧化損傷相關(guān)疾病。

它降低細胞毒性ROS(·OH)，增加FGF21的表達，這是能量消耗的調(diào)節(jié)因子。

氫水在mttp誘導(dǎo)的小鼠PD模型中顯示了神經(jīng)保護支撐作用。Lin和同事報告說，氫水可以降低慢性乙型肝炎和代謝綜合征患者的氧化應(yīng)激。研究表明，氫氣可能通過激活Nrf2信號通路而獲益，從而提高抗氧化活性，減少氧化應(yīng)激、細胞凋亡和炎癥。氫氣通過上調(diào)Nrf2，提高輻射和腦外傷中酶的抗氧化活性。氫氣的基本抗炎機制甚至可以通過Nrf2信號通路被巨噬細胞利用。Nrf2是一種結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄因子，以控制抗氧化劑的表達，保護機體免受氧化損傷和炎癥。

5.氫氣在不同神經(jīng)退行性疾病模型中的抗炎作用

快速傳播，高穿透性，沒有明顯的副作用是氫氣的優(yōu)點。氫氣清除活性氧自由基，在許多組織和器官，包括心臟、大腦和肺的炎癥中非常有效，并被認為是抗氧化損傷的防御者。

許多研究報道了氫氣的抗炎作用。氫水因具有抑制炎癥反應(yīng)和減輕神經(jīng)元凋亡的作用而被廣泛研究。小膠質(zhì)細胞很可能引起大腦的神經(jīng)炎癥?；罨男∧z質(zhì)細胞和ROS產(chǎn)生促炎細胞因子。其中一項研究表明，氫氣在體外和體內(nèi)模型中對圍產(chǎn)期腦損傷的預(yù)防和炎癥有很好的作用。此外，該研究還報道HW可阻止脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生ROS，降低LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞神經(jīng)毒性。

多項研究表明，氫水可減輕腸道感染，如腸道IR損傷、潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎癥。此外，在缺氧-再氧條件下，氫水對缺乏維生素c的SMP30/ gnl敲除小鼠的超氧離子形成具有預(yù)防作用。一項研究報道，在血液透析溶液中添加氫氣對血液透析患者有抗炎癥和抗高血壓作用，提示它是尿毒癥患者的一種治療選擇。在另一項研究中，在高強度體育鍛煉的情況下，氫氣的使用增強了運動員肌肉減少的作用。Domoki等報道，在一個圍生期窒息新生豬模型中，使用2.1%氫氣的空氣通氣能顯著維持腦血管對高碳酸血癥的反應(yīng)性，并減少窒息后-再通氣引起的神經(jīng)元損傷。此外，氫水還能抑制內(nèi)質(zhì)應(yīng)激并上調(diào)HO-1的表達。氫水還能改善加速衰老小鼠的認知障礙。

免責(zé)聲明：本文轉(zhuǎn)載自《氫思語》，并不意味著納諾巴伯氫友會贊同其觀點或證實其內(nèi)容的真實性。若內(nèi)容涉及健康建議，僅供參考勿作為健康指導(dǎo)依據(jù)。

溫馨提示：根據(jù)《食品藥品監(jiān)督管理條例》，氫氣不能替代藥物治療。