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作者：劉勇 來源自：中國免疫學會 點擊數(shù)：12075 發(fā)布時間：2017-05-02
2017年5月，武漢大學生命科學學院劉勇課題組在國際著名免疫學期刊NatureImmunology上發(fā)表了題為“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激分子IRE1α通過抑制巨噬細胞的抗炎極性活化導致能量失衡與肥胖（The metabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity）”的研究成果。此項工作揭示了在營養(yǎng)過剩狀況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感應蛋白IRE1α能夠調(diào)控脂肪組織中巨噬細胞的極性活化，通過降低機體的能量消耗促進肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。
巨噬細胞介導的慢性炎癥是肥胖誘發(fā)胰島素抵抗與2型糖尿病的關鍵環(huán)節(jié)。在代謝正常的脂肪組織中，存在大量處于替代性激活（又稱M2極性激活）狀態(tài)的巨噬細胞，通過抑制炎癥的作用參與維持脂肪組織的胰島素敏感性和代謝功能；而在營養(yǎng)過剩與肥胖發(fā)生的過程中，白色脂肪組織中駐有大量侵潤的處于經(jīng)典激活（又稱M1極性激活）狀態(tài)的巨噬細胞，通過分泌各種炎性因子促進代謝性炎癥的發(fā)生。在肥胖病人的代謝組織包括脂肪組織中，又同時呈現(xiàn)慢性炎癥與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ER stress）并存的狀況。在真核細胞中，當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)難以承擔未折疊蛋白負荷或脂質(zhì)代謝發(fā)生異常時則會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，激活三條經(jīng)典的未折疊蛋白響應(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括進化上高度保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感應分子IRE1通路。IRE1α是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白，具有蛋白激酶與核酸內(nèi)切酶的雙重活性，能夠在多種組織細胞中感應機體營養(yǎng)狀況的變化，因此在能量平衡調(diào)節(jié)與代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展中可能扮演重要的角色。 為了解析IRE1α通路與肥胖引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及代謝性炎癥之間的機制關聯(lián)，劉勇課題組構建了在髓性細胞（包括巨噬細胞）中特異敲除IRE1α的小鼠模型。在生理學水平上的研究發(fā)現(xiàn)，在高脂喂養(yǎng)條件下，髓性細胞中缺失IRE1α的小鼠能夠通過增強棕色脂肪和米色脂肪的產(chǎn)熱活性來抵御高脂誘導下肥胖的發(fā)生；同時該小鼠的胰島素抵抗、高脂血癥和脂肪肝等代謝紊亂癥狀明顯改善。此外，M1巨噬細胞在白色脂肪中的侵潤明顯減少，而M2巨噬細胞卻明顯增多。進一步的研究顯示，巨噬細胞中IRE1α的缺失能夠促進皮下白色脂肪的棕色化，進而增強機體通過產(chǎn)熱而消耗能量的能力。這些研究結果表明，在營養(yǎng)過剩狀況下，IRE1α能夠阻遏巨噬細胞的M2極性活化，進而誘發(fā)脂肪組織炎癥、降低能量消耗，從而在破壞機體能量平衡的過程中發(fā)揮關鍵作用；特異性抑制巨噬細胞中IRE1α通路的活性，對于肥胖與2型糖尿病等代謝疾病的防治具有重要的轉化潛力。 該項研究得到科技部重大研發(fā)計劃、國家自然科學基金委重大與重點項目等基金的支持，并得到國內(nèi)外合作實驗室的多方面協(xié)助與支持。武漢大學生命科學學院劉勇教授和中科院上海生科院段勝仲研究員為該篇論文的共同通訊作者，中科院上海生科院博士研究生閃波、王曉霞和吳穎為共同第一作者。 |
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