研究“罕見(jiàn)突變”的意義是什么？研究肺癌“罕見(jiàn)突變”能夠使多少患者受益？

“罕見(jiàn)突變”意味著由這一突變型致病的癌癥患者數(shù)量在所有同種癌癥患者中的占比很低。但占比低并不意味著患者的絕對(duì)數(shù)量就少，在肺癌龐大的患者數(shù)量基礎(chǔ)下，即使是只占1%的ROS1突變患者，其數(shù)量也幾乎能與全部白血病患者數(shù)量的一半相當(dāng)。

如果與患病人數(shù)更少的癌種相比，僅一個(gè)罕見(jiàn)突變型的肺癌患者數(shù)量，可能比一個(gè)癌種的全部患者數(shù)量還多！

這意味著，研究肺癌的“罕見(jiàn)突變”，同樣能夠使國(guó)內(nèi)數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者從中獲益。

自1998年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局成立后，我國(guó)開(kāi)始按照國(guó)際GCP原則進(jìn)行醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)。此時(shí)，我國(guó)遵守的標(biāo)準(zhǔn)為世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標(biāo)準(zhǔn)，而WHO標(biāo)準(zhǔn)一直被認(rèn)為是全球最低標(biāo)準(zhǔn)，與發(fā)達(dá)國(guó)家所遵守的ICH標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差距。2001年，中國(guó)加入世界貿(mào)易組織（WTO）時(shí)，其中一條承諾便是藥品質(zhì)量與國(guó)際接軌。

2017年6月19日，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式成為了ICH成員，成為其全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH，標(biāo)志著中國(guó)藥品監(jiān)管體系和制藥產(chǎn)業(yè)得到國(guó)際認(rèn)可，水平與標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)始與國(guó)際接軌。在中國(guó)國(guó)內(nèi)注冊(cè)的藥物研究，也可用于全球試驗(yàn)。因此近幾年我國(guó)的藥物研發(fā)呈井噴式增長(zhǎng)，盡管仍略遜于發(fā)達(dá)國(guó)家，但比起十幾年前的中國(guó)，已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

從2009年至2018年，尤其是在2016~2018年期間，國(guó)內(nèi)抗癌藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)量增長(zhǎng)迅速。其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)（綠色色塊所示）占比大幅度上升，意味著我國(guó)自主研發(fā)的新藥數(shù)量正以一個(gè)令人驚嘆的速度增長(zhǎng)。

2009-2018年開(kāi)展的抗癌藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量

說(shuō)了這么多，其實(shí)只是希望患者堅(jiān)定一個(gè)信念——我國(guó)在抗癌藥物研發(fā)方面已經(jīng)走上了國(guó)際的前列，大家應(yīng)當(dāng)對(duì)自己的祖國(guó)有信心，對(duì)手中的藥物、對(duì)正在與病魔抗?fàn)幍淖约河行判?，絕不能放棄生存的希望。

我國(guó)每年都有如此龐大數(shù)量的創(chuàng)新藥物存在，那么對(duì)于患者們來(lái)說(shuō)，這些藥物是否能夠真切地帶來(lái)生存獲益呢？

// 關(guān)鍵詞：亞洲，無(wú)吸煙史，女性，腺癌，排他性

// 獲批藥物：克唑替尼，恩曲替尼

肺癌的患者基數(shù)龐大，即使是罕見(jiàn)的突變類(lèi)型，每年仍然有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的新發(fā)患者。對(duì)于肺癌這一癌種來(lái)說(shuō)，ROS1陽(yáng)性患者僅占約1%，但全球范圍內(nèi)，每年仍有約35,600例患者確診ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌。

ROS1突變屬于融合突變，可能發(fā)生在ROS1基因與其它多種基因之間，對(duì)于癌癥的驅(qū)動(dòng)性極強(qiáng)。其中，約40%以上的患者屬于CD74基因與ROS1基因的融合突變型，屬于最常見(jiàn)的融合方式。

目前，全球范圍內(nèi)獲批的ROS1藥物有兩種，為克唑替尼與恩曲替尼。其中，克唑替尼已經(jīng)獲批在中國(guó)上市，對(duì)于肺部病灶的治療效果較好，但因其無(wú)法通過(guò)血腦屏障、入腦性不佳，因此無(wú)法對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生療效。

而恩曲替尼對(duì)于肺部病灶和腦轉(zhuǎn)移病灶都有較好的治療效果，目前已經(jīng)獲得了FDA的快速審批資格，有望盡快進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

除上述兩種藥物以外，包括勞拉替尼、色瑞替尼等藥物，對(duì)于ROS1突變型非小細(xì)胞肺癌同樣有一定的治療效果。但遺憾的是，這些藥物均未進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。

但外國(guó)藥物未進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并不意味著我國(guó)患者就真的毫無(wú)選擇了。一款由國(guó)內(nèi)藥企正大天晴藥業(yè)集團(tuán)自主研制的ROS1靶點(diǎn)新藥TQ-B3101已經(jīng)在Ⅰ期試驗(yàn)中展現(xiàn)出了卓越的療效。

TQ-B3101

// 靶點(diǎn)：ROS1

// 癌種：非小細(xì)胞肺癌

TQ-B3101是一款針對(duì)ROS1突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的新藥。ROS1又被稱(chēng)為非小細(xì)胞肺癌的“鉆石”突變，針對(duì)這一靶點(diǎn)的藥物療效整體非常出色，不良反應(yīng)也較少，且在研藥物種類(lèi)繁多，患者生存希望比較樂(lè)觀。

目前，TQ-B3101的臨床試驗(yàn)正在招募中。

// 納入標(biāo)準(zhǔn)

1、患者年齡≥18歲；

2、ECOG評(píng)分0~1分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月；

3、ROS1陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；

4、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢(xún)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

目前，TQ-B3101臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功入組并接受藥物治療的患者數(shù)量已經(jīng)達(dá)到60例，整體緩解率達(dá)到83%，可以說(shuō)是一個(gè)十分令人喜悅的數(shù)據(jù)。

// 關(guān)鍵詞：吸煙史，年齡較大，肺肉瘤樣癌，排他性，較高的有效率

// 獲批藥物：曲美替尼，卡馬替尼，克唑替尼

MET突變包括三種突變形式。

其中，MET外顯子14（MET ex14）跳躍突變屬于獨(dú)立的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，在三種突變形式中比較常見(jiàn)。

MET擴(kuò)增則被我們稱(chēng)為過(guò)路基因（passenger），經(jīng)常發(fā)生于使用了一二代甚至三代EGFR抑制劑耐藥之后的患者。目前，國(guó)內(nèi)外的一些研究均證實(shí)，對(duì)于發(fā)生了MET擴(kuò)增耐藥突變的患者，在原本EGFR抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用c-MET抑制劑，藥物的療效很可能會(huì)重新變好。換句話說(shuō)，MET擴(kuò)增就像是EGFR突變的“幫兇”一樣，會(huì)導(dǎo)致藥物療效下降。

另一種MET過(guò)表達(dá)的突變形式是否屬于驅(qū)動(dòng)基因，臨床上尚存在一些爭(zhēng)議。

MET外顯子14跳躍突變?cè)谒蟹切〖?xì)胞肺癌中約占1%~3%，此類(lèi)突變形式為肺癌的獨(dú)立驅(qū)動(dòng)基因，有很強(qiáng)的排他性，與EGFR、KRAS、ALK等其他突變形式一般不共存，最常見(jiàn)于肺肉瘤樣癌（約22%）及肺腺癌（約3%）。

目前，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物谷美替尼（SCC244）正在招募患者。

谷美替尼（SCC244）

// 靶點(diǎn)：MET

// 癌種：非小細(xì)胞肺癌

谷美替尼（SCC244）由上海藥物所研發(fā)，為絡(luò)氨酸激酶受體（MET）抑制劑，又稱(chēng)c-MET抑制劑，主要針對(duì)三類(lèi)MET突變的患者。與其他c-MET抑制劑相似，谷美替尼有緩解率高、安全性良好等多個(gè)特點(diǎn)。目前，谷美替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)正在招募患者。

// 納入標(biāo)準(zhǔn)

1、年齡18~80歲（含兩端），男性或女性；

2、Ⅲb/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（包括肺肉瘤樣癌）；

3、存在c-MET改變；

4、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢(xún)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

// 關(guān)鍵詞：罕見(jiàn)，排他性， 泛癌種靶點(diǎn)

// 獲批藥物：拉羅替尼，恩曲替尼

NTRK融合突變?cè)诙鄠€(gè)癌種當(dāng)中都有表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致下游RAS/RAF/MEK、PI3K等信號(hào)通路激活，影響細(xì)胞的正常行為，促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散、生長(zhǎng)、增殖等活動(dòng)。此類(lèi)突變型的患者在肺癌中所占比例不高，但患者的絕對(duì)數(shù)量也非常大，其特點(diǎn)在于易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此一款出色的NTRK抑制劑藥物，大都需要兼顧入腦性。

恩曲替尼（Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101）

// 靶點(diǎn)：NTRK，ROS1，ALK

// 癌種：實(shí)體瘤

恩曲替尼是最著名的三大廣譜抗癌藥之一，能夠廣泛地應(yīng)用于各類(lèi)癌癥的治療當(dāng)中。2019年8月，恩曲替尼獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療ROS1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，以及經(jīng)初治后病情仍進(jìn)展或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的NTRK陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成年及兒童患者。

恩曲替尼的治療緩解率非常高，其對(duì)于NTRK陽(yáng)性、ROS1或ALK陽(yáng)性的兒童患者，整體緩解率可以達(dá)到100%。此外，恩曲替尼的入腦性很好，對(duì)于難治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤同樣有良好的治療效果。

// 納入標(biāo)準(zhǔn)

1、年齡≥18歲；

2、ECOG評(píng)分0~2分，預(yù)期壽命≥4周；

3、NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤；

4、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢(xún)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

當(dāng)提及這個(gè)問(wèn)題的時(shí)候，陸舜教授的回答真誠(chéng)而又語(yǔ)重心長(zhǎng)。

“現(xiàn)在臨床上的藥物很多，因此各位患者，或者家里有人患了肺癌的患者親屬，千萬(wàn)不要失去抗癌的信心?！?/span>

“在過(guò)去的5到10年里，藥物研發(fā)有了飛速的發(fā)展。大概在20年前，我們只能幫助患者做到1年生存、2年生存，但現(xiàn)在，患者們已經(jīng)可以做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。”

“這樣的長(zhǎng)存是伴隨著新藥研發(fā)一路走過(guò)來(lái)的。更多的新藥，為患者帶來(lái)的就是更多的生存獲益。說(shuō)得通俗一些，一個(gè)藥管一年，十個(gè)藥就能管十年?！?/span>

“因此，我們希望大家能夠踴躍地參與到新藥臨床試驗(yàn)之中來(lái)。在國(guó)家藥監(jiān)局的指導(dǎo)下、在醫(yī)學(xué)倫理批準(zhǔn)的情況下，規(guī)范地加入臨床試驗(yàn)，能夠?yàn)榛颊邘?lái)顯著的獲益。”