膽管癌指起源于膽管粘膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，約占所有消化道腫瘤的3%，根據(jù)解剖部位可分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。其中肝內(nèi)膽管癌約占全部膽管癌的10%，但其起病隱匿、惡性程度高，患者確診時(shí)通常已經(jīng)發(fā)展至晚期，治療困難，預(yù)后更差。

黃種人中膽管癌的發(fā)病率是白種人和黑種人的約2倍，全世界膽管癌發(fā)病率最高的地區(qū)在東南亞及我國(guó)。因此，關(guān)于這一癌種治療方案與新藥的研究一直受到我國(guó)醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

目前，針對(duì)膽管癌的靶向藥物非常少，僅有今年4月獲批的Pemigatinib（Pemazyre）一款，用于治療FGFR2融合或重排陽(yáng)性的經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。目前Pemigatinib并沒(méi)有能夠進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)膽管癌患者的治療需求仍存在大量空白，亟待更多新藥填補(bǔ)。

幸而，乘著2017年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局加入ICH的“東風(fēng)”，近幾年國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，創(chuàng)新藥物數(shù)量井噴式增長(zhǎng)。我國(guó)自主研發(fā)的肝內(nèi)膽管癌新藥也開(kāi)始投入臨床試驗(yàn)，針對(duì)FGFR2靶點(diǎn)的重磅新藥ICP-192面世，開(kāi)始免費(fèi)招收患者了！

FGFR是肝內(nèi)膽管癌最常見(jiàn)的突變類(lèi)型之一，一些研究中指出，F(xiàn)GFR 1~3突變?cè)谀懝馨┲屑s占11%~45%，成為了現(xiàn)在靶向藥物治療肝內(nèi)膽管癌最重要的研究方向之一。

北京諾誠(chéng)健華醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)的第二代泛FGFR抑制劑（TKI）藥物ICP-192對(duì)于FGFR家族四個(gè)激酶均有很強(qiáng)的抑制效果，在肝內(nèi)膽管癌的治療中具有很好的潛力。與以厄達(dá)替尼為代表的經(jīng)典一代FGFR-TKI藥物相比，ICP-192具有四大優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于靶向藥物來(lái)說(shuō)，針對(duì)靶點(diǎn)的特異性越強(qiáng)、選擇性越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越少。ICP-192靶點(diǎn)特異性強(qiáng)，非靶向的毒副作用更低。468種激酶的高通量篩選檢測(cè)結(jié)果顯示， ICP-192 在1 μM濃度下對(duì)且僅對(duì)FGFR 1~4有顯著的抑制作用，對(duì)于其他激酶并無(wú)明顯抑制作用，選擇性?xún)?yōu)于同類(lèi)在研品種。

從圖中可以明顯地看出，厄達(dá)替尼（圖右）可以對(duì)除真正的目標(biāo)靶點(diǎn)FGFR 1~4以外的許多其他位點(diǎn)產(chǎn)生抑制效果。這種脫靶的毒性會(huì)在治療過(guò)程中導(dǎo)致藥物對(duì)更多正常細(xì)胞、正常生理功能的抑制，進(jìn)而導(dǎo)致更多不良反應(yīng)的發(fā)生。

而ICP-192（圖左）的選擇性更好，不會(huì)對(duì)靶點(diǎn)以外的其他受體造成抑制，有望獲得更好的療效與更輕微的不良反應(yīng)。在已經(jīng)完成的ICP-192 I期安全性臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)顯示：劑量為2~12 mg時(shí)ICP-192安全狀況良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級(jí)，未報(bào)告治療相關(guān)的劑量限制性毒性；而試驗(yàn)同時(shí)也證實(shí)，8 mg劑量時(shí)已達(dá)到有效藥物濃度（數(shù)據(jù)截止到2019年12月）。

作為最新的第二代泛FGFR抑制劑，ICP-192的藥效更加持久。二代FGFR-TKI的特點(diǎn)在于，能夠與FGFR激酶不可逆地共價(jià)結(jié)合，其特異性與持久性都比第一代FGFR-TKI更強(qiáng)。這種結(jié)合方式不會(huì)因?yàn)樗幬锎x后濃度降低而解離，因此抑制效果更好，更不容易產(chǎn)生耐藥，藥效更持久。在同類(lèi)藥物中，同為二代FGFR-TKI的TAS120藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)到1年以上。

相比之下，一代FGFR-TKI與FGFR激酶的結(jié)合為可逆結(jié)合，藥物有效持續(xù)中位時(shí)間較短， 為4.8~7.5個(gè)月不等。

除了更強(qiáng)的抗腫瘤效果與更持久的藥效，ICP-192還能夠?qū)Σ糠帜退幫蛔儺a(chǎn)生治療效果。在應(yīng)用一代FGFR抑制劑進(jìn)行治療一段時(shí)間后，患者很容易產(chǎn)生耐藥突變， ICP-192為最新第二代泛FGFR抑制劑，對(duì)某些特定耐藥突變FGFR激酶仍具有較強(qiáng)的結(jié)合作用。

注：IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半時(shí)抑制劑的濃度。

除此以外，ICP-192還具有良好的多癌種治療潛力。在各類(lèi)腫瘤模型中，ICP-192都展現(xiàn)出了良好的抑制腫瘤生長(zhǎng)效果。

注：賦形劑為安慰劑的主要成分，在本研究中作為空白對(duì)照組使用

FGFR1

FGFR2

FGFR3

FGFR4

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）是一類(lèi)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合的受體蛋白質(zhì)家族，對(duì)于肝內(nèi)膽管癌具有重要的意義，其中FGFR 1~3的陽(yáng)性率約為11%~45%。

目前 ，臨床上對(duì)于膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案多為多藥聯(lián)合化療方案。一線治療失敗后，二線治療患者的生存期并不理想。同時(shí)治療費(fèi)用高昂，許多患者難以承受。

多項(xiàng)FGFR-TKI的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，包括FGFR基因突變、基因融合、基因擴(kuò)增、基因異常表達(dá)等等在內(nèi)的各種FGFR變異類(lèi)型的患者均可在FGFR-TKI治療中獲益。FGFR-TKI治療肝內(nèi)膽管癌和膀胱癌的療效已經(jīng)比較確切，客觀緩解率可達(dá)20%~50%，而傳統(tǒng)的化療方案僅為10%左右。

2020年4月18日獲得FDA批準(zhǔn)上市的首款針對(duì)膽管癌的靶向藥物Pemigatinib，適應(yīng)癥為FGFR2融合或重排陽(yáng)性的經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。該批準(zhǔn)基于Ⅱ期FIGHT-202研究的中期結(jié)果，中位隨訪15個(gè)月時(shí)，Pemigatinib單藥治療患者客觀緩解率為36%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.5個(gè)月，對(duì)于無(wú)法接受手術(shù)的膽管癌患者生存期的改善非常顯著。

但Pemigatinib剛剛獲批、又尚未進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，患者難以獲得藥物。國(guó)外就醫(yī)難度大，價(jià)格也是絕大多數(shù)患者難以承擔(dān)的，患者亟需國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的新藥來(lái)改善這一治療困境。

近期，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的FGFR抑制劑藥物ICP-192開(kāi)展臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)患者免費(fèi)用藥的機(jī)會(huì)來(lái)了！

由上海市東方醫(yī)院牽頭，國(guó)內(nèi)30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同參與，采用我國(guó)自主研發(fā)創(chuàng)新藥物ICP-192治療FGFR2易位/融合突變的肝內(nèi)膽管癌患者的臨床試驗(yàn)正式開(kāi)始招募患者了！

試驗(yàn)名稱(chēng)：一項(xiàng)評(píng)價(jià)ICP-192在實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)的單中心、非隨機(jī)、開(kāi)放性I期臨床試驗(yàn)

臨床分期：Ⅱa期

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1、年齡18~75歲（含兩端），男性或女性；

2、（劑量遞增階段）ECOG體力評(píng)分為0~1分，      2、（劑量擴(kuò)展階段）ECOG體力評(píng)分為0~2分；

3、（劑量遞增階段）經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的不可切除或者轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)膽管癌，已知的治療方式無(wú)效或復(fù)發(fā)的，或標(biāo)準(zhǔn)治療下仍發(fā)生進(jìn)展、不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療或不存在標(biāo)準(zhǔn)治療的患者；

3、（劑量擴(kuò)展階段）經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)的不可切除、 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌，一線化療失敗或不能耐受（2次減量仍不能耐受），或新輔助/輔助化療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者；

4、存在FGFR易位/融合突變；

5、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢(xún)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。