長期以來，胃癌的靶向治療藥物比較匱乏，目前已經(jīng)獲批的僅有針對HER2的曲妥珠單抗及抗血管生成類藥物阿帕替尼和雷莫蘆單抗。但胃癌中HER2陽性突變型僅占10%~20%，陽性率基本不超過25%，有可能受益于此類藥物的患者比例并不高。

除了“老牌”靶點HER2，目前備受臨床研究關(guān)注、最具潛力的“新興”靶點Claudin 18.2（CLDN18.2）也是患者應(yīng)當(dāng)進一步了解的。Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，從靶向藥物到CAR-T細胞免疫療法都有研究項目正在進行，可以說是最有潛力成為下一個治療突破的誕生之處的、患者的希望之星了。

新興靶點填補胃癌靶向治療多年空白

可能存在該靶點的胃癌患者超過半數(shù)，大量患者可能獲得治療機會

// 關(guān)鍵詞：新興靶點，陽性率60%

// 獲批藥物：暫無

Claudin 18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，在多種腫瘤組織中高度表達，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常組織中幾乎沒有表達，因而具有出色的治療潛力。即使是在胃癌轉(zhuǎn)移病灶中Claudin 18.2同樣有較高的表達水平，這樣的特點使Claudin 18.2成為了一個頗具潛力的靶向治療與免疫治療新靶標(biāo)。

與老牌靶點HER2相比，Claudin 18.2最大的特點在于，具有這一靶點的患者數(shù)量約占全部胃癌患者的50%~60%。這意味著，過半數(shù)的患者能夠跨過“突變類型”這個門檻，有機會使用這一靶點的藥物。

目前，針對Claudin 18.2靶點的研究方向主要分為靶向藥物與CAR-T細胞免疫療法兩類。值得驕傲的是，在這兩個方向，我國研究團隊都走在世界的前列，在研項目已有十余項，其中3款單抗藥物、1款雙特異性抗體藥物及1項CAR-T療法已經(jīng)申報了臨床試驗。

就在今年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由我國科濟生物自主研發(fā)的CT041人源化抗claudin18.2自體嵌合抗原受體CAR-T細胞用于治療Claudin18.2陽性的胃及胃食管連接處或胰腺腺癌患者的新藥研究許可。這是世界上首款靶向Claudin 18.2的CAR-T療法，預(yù)計將于2020年第三季度將Ⅰb期臨床試驗拓展至美國地區(qū)。

目前，這款新療法的臨床前研究及小樣本量研究結(jié)果都非常出色。在2019年ASCO大會上，來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的胃腸道腫瘤專家沈琳院長公布了Ⅰa期臨床試驗的結(jié)果，采用CT041治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可評估，結(jié)果顯示：

1例患者達到完全緩解，

2例患者達到部分緩解，

5例患者病情穩(wěn)定，

2例患者病情進展。

整體來說，客觀緩解率達到了33.3%。

所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，包括治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性等。

這是新興靶點Claudin 18.2與新興細胞免疫療法的首次聯(lián)手，初戰(zhàn)告捷。而這一次，國內(nèi)患者也是幸運的，CT041治療晚期胃及胃食管交界處癌和胰腺癌的臨床試驗正在招募患者。

試驗說明

開放標(biāo)簽，劑量遞增/劑量方案尋找臨床研究以評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性，功效和藥代動力學(xué)。

試驗分期：Ⅰ期

試驗藥物：CAR-CLDN18.2 T細胞（CT041）

靶點：Claudin 18.2

癌種：晚期實體腫瘤（晚期胃癌、胃食管交界處癌或胰腺癌）

納入標(biāo)準(zhǔn)

1、年齡18~75歲，男性或女性；

2、患有病理證實的晚期實體瘤（晚期胃癌、胃食管交界處癌或胰腺癌），且未曾進行標(biāo)準(zhǔn)全身治療；

3、Claudin 18.2 IHC染色陽性；

4、預(yù)期生存期>12周；

5、詳細納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

與CAR-T療法不同，Claudin 18.2靶向藥物的“全球首款”由一家來自德國的、名不見經(jīng)傳的公司Ganymed斬獲。2016年ASCO大會上，Ganymed公布了其在研藥物Zolbetuximab（IMAB362）治療晚期胃及胃食管交界處腺癌的療效數(shù)據(jù)，一躍成為會上最大黑馬。

大會上公開的數(shù)據(jù)顯示，采用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，中位無進展生存期為7.9個月，中位總生存期13.2個月；僅采用CAPOX化療方案治療的患者，中位無進展生存期為4.8個月，中位總生存期為8.4個月。采用Zolbetuximab治療，患者的無進展生存期和總生存期延長了近一半！

在2019年公開的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)中也證實，Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者，臨床獲益率達到23%。

根據(jù)患者腫瘤體積的變化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶點的癌細胞比例≥70%的患者，對于Zolbetuximab有著更加顯著的反應(yīng)，腫瘤體積的縮小程度以及疾病控制率顯著高于Claudin 18.2靶點比例＜70%的患者。

當(dāng)然，目前這一研發(fā)成果已經(jīng)被日本安斯泰來制藥收購，加強了在東南亞地區(qū)拓展。在推進國外研究進展的同時，Zolbetuximab正為踏入中國市場而做出努力，Ⅲ期臨床試驗計劃招募約40%的中國患者。

而就在近期，Zolbetuximab治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌患者的臨床試驗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式開始在中國范圍內(nèi)招募患者了！

試驗分期：Ⅲ期

試驗藥物：Zolbetuximab（IMAB362）+CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）

靶點：Claudin 18.2

癌種：局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌

納入標(biāo)準(zhǔn)

1、成年患者，年齡≥18歲；

2、經(jīng)組織學(xué)證實診斷為胃或胃食管交界處腺癌；

3、接受臨床試驗前28天內(nèi)經(jīng)影像學(xué)證實為局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病；

4、接受臨床試驗前28天內(nèi)，根據(jù)RECIST1.1，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或醫(yī)療機構(gòu)評估為放射學(xué)可評估的疾?。蓽y量和/或不可測量）。對于僅有1個可評估病灶且在隨機化前≤3個月曾接受過放療的患者，病灶必須在既往放療區(qū)域外或在放療后仍然進展；

5、受試者的腫瘤有≥75%腫瘤細胞表達CLDN18.2，中心實驗室IHC檢測確定有中至重度膜染色；

6、HER2陰性；

7、ECOG評分0~1分；

8、詳細納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

除CAR-T療法外，科濟生物在靶向Claudin 18.2的單克隆抗體藥物領(lǐng)域也有研究。2019年12月4日，科濟生物宣布其自主研發(fā)的重組人源化抗Claudin 18.2單克隆抗體注射液（AB011）獲得國家藥品監(jiān)督管理局的許可進行臨床試驗，用于治療Claudin 18.2陽性的實體瘤患者。

2020年4月20日，創(chuàng)勝集團宣布其蘇州子公司邁博斯生物開發(fā)的靶向Claudin 18.2的人源化單克隆抗體新藥TST001已經(jīng)獲得FDA爆發(fā)的新藥臨床試驗許可。TST001是一種人源化的高親和力抗Claudin 18.2抗體藥物，通過抗體依賴性細胞毒性對癌細胞造成殺傷。在臨床前研究與動物研究中，TST001都展現(xiàn)出了良好的療效與耐受性。

目前，臨床上幾乎所有常見的抗體藥物均來自于試驗鼠，但自2019年以來，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了兩款兔抗體藥物，即用于治療濕性老年性黃斑病變的Beovu及用于治療偏頭痛的Vyepti。自此，“兔抗體”這一概念正式走入患者的視野。

與鼠抗體相比，兔抗體具備五種優(yōu)勢：①抗體譜更廣泛、免疫源性更弱；②免疫球蛋白結(jié)構(gòu)更簡單；③特異性和親和力更高；④更易于人源化；⑤優(yōu)質(zhì)單抗藥的候選應(yīng)用。這樣的特點使兔抗體在抗癌藥物中受到了關(guān)注。ASKB589正是一款人源化兔抗體藥物，相信在未來的臨床應(yīng)用中會展現(xiàn)出更好的潛力。

當(dāng)然，除了上述幾種已經(jīng)獲批臨床試驗的藥物以外，還有超過十家機構(gòu)擁有Claudin 18.2靶點的專利，正在研發(fā)新藥。針對Claudin 18.2靶點，國內(nèi)外藥企的競爭十分激烈。而這樣的競爭為患者們帶來的，正是不斷涌現(xiàn)的新藥，以及治療疾病的新希望。

《禮記》道：“百舸爭流，奮楫者先。”眾多研發(fā)機構(gòu)如船只爭相前行，努力劃槳者已經(jīng)行在了最前面。而他們探尋癌癥治療方案的拼搏奮發(fā)的精神將成為船，載著飽受痛苦的患者們駛上抗癌成功的“岸”。

治療癌癥的路上，我們從未停止前行。