新輔助治療指在局部治療（如手術(shù)或局部放療）之前所進(jìn)行的全身治療，目的是使腫塊體積縮小、或殺滅影像學(xué)等檢查方式難以發(fā)現(xiàn)的散在癌細(xì)胞，從而使后續(xù)手術(shù)、放療等取得更好的療效。

在本屆ESMO大會上，兩項(xiàng)采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物作為非小細(xì)胞肺癌新輔助治療手段的研究公開了研究結(jié)果。

研究納入患者均為Ⅰb（＞4 cm）~Ⅲa期、非N2可切除的非小細(xì)胞肺癌，術(shù)前接受3療程的得瓦魯單抗治療（750 mg，d1、15、29），并于最后一次輸注后2~14天內(nèi)完成切除手術(shù)。

研究于2017年4月至2019年8月間共納入46例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，中位年齡61歲，男性占67.4%，所有患者ECOG評分均為0~1分；吸煙患者占98%；腺癌患者23例，鱗癌患者19例；臨床分期為Ⅰb期患者5例，Ⅱa期患者13例，Ⅱb期患者27例，Ⅲa期患者1例；行肺切除術(shù)患者9例，行肺葉切除術(shù)患者31例，雙葉切除術(shù)患者3例，3例行探索性開胸手術(shù)（2例胸膜癌，1例試管浸潤）。

在療效方面，研究尚未達(dá)到中位總生存期和無病生存期；18個(gè)月總生存率為88.7%，18個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率69.7％；客觀緩解率8.7%，疾病穩(wěn)定率78.2%，疾病進(jìn)展率13.0%。

在安全性方面，研究中未發(fā)生與得瓦魯單抗治療相關(guān)的3~5級嚴(yán)重不良事件。所有患者術(shù)后90天死亡率為8.7%（4/46），其中2例發(fā)生急性呼吸衰竭，1例發(fā)生氣管瘺，1例死因不明（死于家中）；3例患者合并高血壓，1例患者合并周圍動(dòng)脈疾病，1例合并缺血性心臟病，1例合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病，1例合并糖尿??；由于術(shù)后90天死亡率較高，因此試驗(yàn)終止入組。

研究者分析并指出，較高的死亡率可能與合并癥相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，并非由得瓦魯單抗治療直接導(dǎo)致。研究者預(yù)計(jì)將對已經(jīng)入組患者的療效數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的分析，以更好地評估療效。

研究納入患者均為Ⅰa（≥2 cm）~Ⅲa期非N2非小細(xì)胞肺癌患者，接受阿特珠單抗單次注射（1200 mg，d1），并在d21~28間完成手術(shù)。

研究于2016年12月至2020年2月間共納入30例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，平均年齡64歲，女性占50%，無吸煙史者占7%；腺癌占83%；臨床分期為Ⅰ期患者15例，Ⅱ期患者6例，Ⅲ期患者9例；接受R0切除術(shù)29例，接受R1切除術(shù)1例。

在治療結(jié)果方面，3例患者經(jīng)歷了外科手術(shù)并發(fā)癥，包括1例3級呼吸窘迫、4級敗血癥，1例心臟房室傳導(dǎo)阻滯和1例1級感覺異常，未發(fā)生5級毒性反應(yīng)；與阿特珠單抗治療相關(guān)的不良事件僅有與手術(shù)相關(guān)的1級疼痛。

經(jīng)過阿特珠單抗治療后，15例患者的腫瘤為PD-L1 TC3或IC3；56%（17/30）腫瘤發(fā)生壞死。根據(jù)免疫相關(guān)病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，20例患者發(fā)生了免疫應(yīng)答，分別表現(xiàn)為免疫激活（19/20）、組織修復(fù)（15/20）及腫瘤細(xì)胞死亡（9/20）。

研究者分析，阿特珠單抗新輔助治療的安全性較好，正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究與分析。

在眾多癌癥治療方案中，免疫療法屬于比較“新興”的領(lǐng)域，相關(guān)研究開始得比較晚，但發(fā)展迅速。

免疫療法、尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，是一種通過調(diào)節(jié)并調(diào)動(dòng)人體自身免疫系統(tǒng)功能來“殺滅”癌細(xì)胞的治療方案。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，免疫治療應(yīng)用于更早期的患者可以取得更好的療效。新輔助治療是手術(shù)治療前的全身治療方案，與免疫療法的特點(diǎn)相符合，因此，兩者相結(jié)合的治療策略受到了諸多關(guān)注。

新輔助免疫治療的方案在黑色素瘤等癌種中取得了初步成就后逐步向其他癌種擴(kuò)展。從2016年納武單抗的新輔助治療試驗(yàn)亮相以來，已經(jīng)有多項(xiàng)研究取得了一定的進(jìn)展。除本次ESMO大會上公開的兩項(xiàng)研究結(jié)果外，針對新輔助免疫治療還有許多值得關(guān)注的重磅研究。

2018年AACR年會上，來自約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)開展的CheckMate-159試驗(yàn)曾經(jīng)公開研究結(jié)果，采用納武單抗作為新輔助治療方案治療可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者，取得了良好的結(jié)果。

該實(shí)驗(yàn)共納入21例Ⅰ~Ⅲa期可行根治手術(shù)的肺癌患者，在手術(shù)前每兩周注射納武單抗（3 mg/kg）進(jìn)行新輔助治療，共注射2次，之后行手術(shù)切除治療。

其結(jié)果顯示，所有患者術(shù)后整體臨床緩解率達(dá)到45%（9/20），完全緩解率10%（2/20）；術(shù)后復(fù)發(fā)率15%（3/20），18個(gè)月無進(jìn)展生存率75%。

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，通常情況下非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)到約50%，采用納武單抗作為新輔助治療方案，顯著地改善了患者預(yù)后。

另一項(xiàng)發(fā)布于2019年ASCO大會上的研究結(jié)果顯示，納武單抗+伊匹木單抗雙免疫新輔助療法的療效可能更好。

在Ⅱ期NEOSTAR試驗(yàn)中共納入44例Ⅰ~Ⅲa期可接受手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者，其中23例患者接受納武單抗單藥新輔助治療，21例患者采用納武單抗+伊匹木單抗的新輔助治療方案。

其結(jié)果顯示，所有患者中25%達(dá)到了病理學(xué)緩解（MPR，新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤<10%，即手術(shù)切下的腫瘤病灶中剩余癌細(xì)胞的比例＜10%），其中甚至有8例（18%）患者切下的病灶中完全沒有癌細(xì)胞，被稱為病理學(xué)完全緩解（pCR）。

其中，接受納武單抗單藥治療的患者病理學(xué)緩解率為19%，采用納武單抗+伊匹木單抗方案的患者病理學(xué)緩解率為44%。

在安全性方面，所有患者均如期接受了手術(shù)，沒有患者因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致手術(shù)延期。

在另一項(xiàng)采用納武單抗聯(lián)合化療新輔助治療的研究中，所有患者均為可手術(shù)治療的Ⅲa期非小細(xì)胞肺癌患者，其結(jié)果顯示，接受納武單抗+化療方案新輔助治療的患者中，85%的患者達(dá)到了病理學(xué)緩解，其中71%屬于病理學(xué)完全緩解！

這一試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)比單獨(dú)使用化療或免疫治療都要好，有力證實(shí)了聯(lián)合用藥方案的療效與潛力。

2017年8月的《JAMA Oncol》雜志上曾刊登過一篇文章，綜述25項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共統(tǒng)計(jì)20013例非小細(xì)胞肺癌患者的大數(shù)據(jù)，并得出結(jié)論，將免疫治療作為一線療法、之后再接受其他藥物治療的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)比先接受其他藥物、再接受免疫治療的患者降低超過30%！

換句話說，先用免疫藥物、再用其他藥物的患者，整體生存期與生存率顯著優(yōu)于先用其他藥物、再用免疫藥物的患者。

從理論上來說，這樣的結(jié)果與免疫療法的特點(diǎn)是密不可分的。免疫療法是一種調(diào)節(jié)或調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)功能，并最終依靠人體自身免疫細(xì)胞來殺傷癌細(xì)胞的治療方案。換句話說，患者自身的免疫功能越完備、免疫能力越強(qiáng)，免疫療法可能獲得的療效也越好。

而在既往臨床試驗(yàn)中，之所以幾乎所有新藥、新療法都從后線甚至末線治療方案著手進(jìn)行嘗試，本質(zhì)是出于對患者本身的保護(hù)考慮。只有在患者已經(jīng)嘗試過療效已經(jīng)比較確切、是當(dāng)前所有治療方案當(dāng)中效果最好的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之后，才能夠?yàn)榛颊咄扑]仍處于嘗試階段的新方案。

但這一綜述中統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯然證實(shí)，這種用藥順序并不能將免疫療法的潛力最充分地展現(xiàn)出來。我們顯然可以期待，更早使用免疫治療方案，能夠?yàn)榕まD(zhuǎn)患者機(jī)體與癌癥的戰(zhàn)斗結(jié)局帶來更好的助力。

除了患者本身的狀態(tài)更好，在新輔助治療階段使用免疫療法，腫瘤病灶的“狀態(tài)”也更“好”。

在手術(shù)前，患者腫瘤病灶內(nèi)癌細(xì)胞更多，其攜帶的抗原物質(zhì)更加完整。在接受免疫治療、激活免疫系統(tǒng)功能后，機(jī)體能夠在這樣更加“完整”的環(huán)境之中訓(xùn)練出更多對于癌細(xì)胞有針對性殺傷能力的免疫細(xì)胞。

術(shù)前采用免疫治療強(qiáng)化人體免疫能力，那么即使在手術(shù)后，患者體內(nèi)殘留了難以被影像學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的散在癌細(xì)胞也同樣能夠被免疫系統(tǒng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并清除；或者若手術(shù)中腫瘤病灶受到擠壓等傷害，導(dǎo)致癌細(xì)胞進(jìn)入周圍組織或血管，也同樣會落入已經(jīng)得到了“強(qiáng)化”的免疫細(xì)胞的手中。

上圖是新輔助免疫治療前（左）與新輔助免疫治療后（右）的病灶部位切片。我們可以明顯地看出，接受過免疫治療后，患者病灶內(nèi)的浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量（體積較小、核較?。┟黠@增多，癌細(xì)胞（體積較大、形狀不規(guī)則、核較大）的數(shù)量顯著減少。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）是一類能夠“攻入”腫瘤病灶的淋巴細(xì)胞。由于癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的免疫逃逸能力，許多淋巴細(xì)胞都無法進(jìn)入腫瘤病灶或無法“發(fā)現(xiàn)”癌細(xì)胞。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞是一類對于癌細(xì)胞的識別與殺傷能力都顯著強(qiáng)于同類其他淋巴細(xì)胞，“戰(zhàn)斗力”更加強(qiáng)大。而這類細(xì)胞的數(shù)量越多，通常意味著患者機(jī)體對腫瘤的殺傷潛力也越強(qiáng)。

目前，臨床上已經(jīng)有采用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞進(jìn)行治療的研究，這與新輔助免疫治療方案是相輔相成的。有需要的患者可以閱讀我們之前的文章《療效驚嘆！新型TILs免疫療法瞄準(zhǔn)實(shí)體瘤，完成生存期大逆轉(zhuǎn)不是夢！》，或咨詢無癌家園醫(yī)學(xué)部。

就在不久前，由于疫情期間醫(yī)療資源緊張，美國的醫(yī)學(xué)家們曾經(jīng)專門研究了使用新輔助治療并延后手術(shù)時(shí)間對于患者緩解率的影響。雖然這只是權(quán)宜之計(jì)，而且我國患者并不需要擔(dān)心醫(yī)療資源緊張的問題，但這次研究的結(jié)果仍然能夠?yàn)槲覀儙硪恍﹨⒖嫉囊饬x——采用新輔助治療并延后手術(shù)時(shí)間，患者最終治療效果并不比早早手術(shù)要差。

這一研究強(qiáng)調(diào)了新輔助治療的重要性，也為更多治療方案挑戰(zhàn)新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)提供了指引。通常情況下，新輔助治療采用的是化療方案。而在本次大會上展示的兩項(xiàng)新輔助治療研究均為免疫治療方案，再加上之前幾項(xiàng)研究的出色療效結(jié)果，相信免疫療法的加入能夠?yàn)樾螺o助治療帶來更多的突破。