根據(jù)目前已有的文獻(xiàn)，MET突變在非小細(xì)胞肺癌中的檢出率差異非常大，從2%~25%都有文獻(xiàn)報道，多數(shù)研究的結(jié)果在2%~5%之間。但不可否認(rèn)的，這是非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療的重要靶標(biāo)之一。

一年一度的世界肺癌大會（WCLC）是肺癌領(lǐng)域最重要的盛會之一，眾多肺癌專家攜最新、最前沿研究成果亮相，為肺癌治療的發(fā)展指出了最新的方向?；谝呀?jīng)公開的研究摘要，我們重點(diǎn)關(guān)注了與MET突變型非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的5項研究。

1980年，人類首次將酪氨酸激酶受體（c-MET，MET）編碼基因鑒定為原癌基因。此后的二十余年里，人們逐漸確定了MET基因突變可能導(dǎo)致的原發(fā)腫瘤，包括腎癌、胃癌、食道癌、髓母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌等，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細(xì)胞肺癌繼發(fā)MET擴(kuò)增等突變類型的原理等。

關(guān)于MET基因突變在非小細(xì)胞肺癌中的檢出率，不同人群的統(tǒng)計結(jié)果相差非常大。在本屆WCLC上，兩項基于人群的統(tǒng)計學(xué)研究分別觀察了在歐美非小細(xì)胞肺癌患者中MET外顯子14（MET ex14）跳躍突變患者的檢出率以及治療結(jié)局，和中國MET突變非小細(xì)胞肺癌患者的疾病特點(diǎn)。

來自歐美人群的統(tǒng)計結(jié)果顯示，在1934例受試患者中，MET ex14跳躍突變占2.2%（43/1934）。

其中33例患者接受了全身治療，24例在一線或二線治療中選擇了克唑替尼；可評估患者的疾病控制率為54.2%，整體緩解率21%；中位停藥時間2.2個月。

11例患者接受了鉑類化療，整體緩解率9%，疾病控制率73%；中位停藥時間2.8個月。

14例患者接受了免疫治療，整體緩解率7%，疾病控制率50%；中位治療終止時間2.4個月。

將所有線的全身治療方案計算在內(nèi)，發(fā)生了MET ex14跳躍突變的患者，接受了治療后的中位總生存期為14.6個月。

整體來說，這一類型的MET突變患者的治療情況并不能讓人滿意，緩解率較低，因疾病進(jìn)展、耐藥、不耐受或死亡等原因終止治療的時間也比較短，患者生存期并不理想。

基于中國患者的統(tǒng)計分析了MET突變患者的基本特征。作者指出，通過免疫組化（IHC）檢出的c-MET陽性患者在非小細(xì)胞肺癌中約占25%。

研究選取了196例來自中國的c-MET陽性非小細(xì)胞肺癌患者，分析結(jié)果顯示，達(dá)到c-MET染色中等強(qiáng)度的患者占67.3%（132/196），其中c-MET 2+占50.8%（67/132）。所有患者均為肺腺癌。

但在這些患者中，檢測發(fā)現(xiàn)c-MET通路異常激活僅5例，占3.8%；c-MET激活是MET抑制劑最明確的治療靶標(biāo)。

整體來說，MET突變患者在所有非小細(xì)胞肺癌患者當(dāng)中的占比并不高，且采用現(xiàn)有的常用方案進(jìn)行治療的效果并不理想，患者的治療需求遠(yuǎn)未得到滿足。

目前，MET抑制劑研究發(fā)展迅速，獲批上市以及進(jìn)入臨床階段的新藥越來越多，患者的治療選擇日趨豐富。在本屆WCLC上，幾款重磅新藥都公開了最新的研究數(shù)據(jù)。

特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）是是全球首個獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物，于2020年3月在日本獲批上市，目前已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性療法稱號。本屆WCLC上，研究者公開了特普替尼治療發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的MET ex14跳躍突變患者的臨床前及臨床療效。

臨床研究結(jié)果顯示，試驗納入的患者共146例，其中21例基線時存在腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移患者接受特普替尼治療的全身客觀緩解率為52.4%，疾病控制率76.2%；中位緩解持續(xù)時間9.5個月，中位無進(jìn)展生存期9.5個月。

在全部146例患者中，全身疾病客觀緩解率為45.2%，疾病控制率為69.9%。

整體來說，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者與不存在腦轉(zhuǎn)移的患者療效相當(dāng)。這說明特普替尼對于腦轉(zhuǎn)移患者的整體療效較好，研究者指出，后續(xù)研究將進(jìn)一步分析特普替尼對于腦轉(zhuǎn)移患者腦內(nèi)病灶的治療效果。

卡馬替尼（Tabrecta，Capmatinib）是首款正式獲得了FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑，于2020年5月上市。在本屆WCLC上，研究者公開了卡馬替尼治療亞洲患者的療效。

結(jié)果顯示，亞洲亞組患者共76例，非亞洲患者258例。其中，亞洲亞組的患者中位治療時間11.9周，整體緩解率45%；非亞洲患者中位治療時間16.1周，整體緩解率49.4%。

在安全性方面，兩個亞組的患者不良事件發(fā)生率相仿，其中最常見的不良事件包括血肌酐升高（36.8％ vs 14.3％）、惡心（31.6％ vs 33.7％）、外周水腫（28.9％ vs 45.3％）、嘔吐（22.4％ vs 17.8％）和食欲下降（21.1％ vs 10.1％）。整體來說，亞洲患者的不良事件具有一定的獨(dú)特性，但其基本類型與非亞洲患者相似。

奧希替尼（Osimertinib，Tagrisso）為最具代表性的第三代EGFR抑制劑，其一線及后線治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效已經(jīng)獲得了廣泛的認(rèn)可。

但患者在接受包括奧希替尼在內(nèi)的各類EGFR抑制劑治療后，發(fā)生耐藥的風(fēng)險仍然存在。10%~20%的EGFR抑制劑耐藥表現(xiàn)為MET擴(kuò)增突變，對第三代EGFR抑制劑（比如奧希替尼）耐藥的患者中MET異常的比例更是高達(dá)25%。

沃利替尼（Savolitinib，Volitinib）是一款我國藥企與阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的國產(chǎn)創(chuàng)新藥物，為首款國產(chǎn)MET抑制劑。為了應(yīng)對MET耐藥突變，研究者嘗試了奧希替尼+沃利替尼的聯(lián)合治療方案。

在本屆WCLC上，研究者公開了TATTON試驗（NCT02143466）中兩個隊列的研究結(jié)果。所有患者均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，MET擴(kuò)增或過表達(dá)陽性，EGFR陽性或曾經(jīng)接受過EGFR抑制劑治療。研究結(jié)果顯示：

B組（80 mg奧希替尼+600/300 mg沃利替尼）

曾經(jīng)接受過第三代EGFR抑制劑治療的患者，整體緩解率33%；

未接受過第三代EGFR抑制劑治療，T790M突變陰性的患者，整體緩解率65%；

未接受過第三代EGFR抑制劑治療，T790M突變陽性的患者，整體緩解率67%；

D組（80 mg奧希替尼+300 mg沃利替尼）

未接受過第三代EGFR抑制劑治療，T790M突變陰性的患者，整體緩解率62%。

MET既是一種原癌突變，又是一種比較常見的耐藥突變，EGFR抑制劑、ALK抑制劑等多種靶向藥物治療耐藥都可能是MET突變導(dǎo)致。TATTON試驗的結(jié)果，很可能能夠為這部分耐藥患者的治療提供指導(dǎo)意義。

除了上述兩款“外國藥”，以及沃利替尼這款已經(jīng)取得了一定的臨床成果的國產(chǎn)藥物，目前我國自主研發(fā)的在研新藥同樣成果豐碩，如已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗階段的新藥伯瑞替尼（Bozitinib）。

根據(jù)2020年AACR年會上公開的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，我國自主研發(fā)的伯瑞替尼治療MET突變患者整體緩解率達(dá)到30.5%，疾病控制率高達(dá)94.4%。各亞組的分析結(jié)果顯示，MET過表達(dá)患者的整體緩解率為30.6%，MET擴(kuò)增患者的整體緩解率為41.2%，MET 14外顯子跳躍突變患者的整體緩解率達(dá)到了66.7%。

其中，每日2次接受200 mg劑量藥物治療的11例患者，整體緩解率高達(dá)72.7%，疾病控制率達(dá)到100%。

目前，包括伯瑞替尼在內(nèi)的多款藥物的臨床試驗均在招募國內(nèi)患者。有需求的患者可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）進(jìn)行咨詢，或?qū)⒒驒z測報告、診斷報告的電子版或清晰照片發(fā)送至新藥招募中心郵箱（doctor.huang@globecancer.com）進(jìn)行申請。