在本年度的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)中心的，公開(kāi)了最新數(shù)據(jù)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)吸引了我們的注意。

這是一項(xiàng)使用一款免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物KN046單藥治療非小細(xì)胞肺癌的單臂試驗(yàn)，患者均為EGFR/ALK陰性且接受一線化療疾病進(jìn)展的患者。根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，接受治療的患者疾病控制率較高。

但這一試驗(yàn)最富吸引力的不僅在于其結(jié)果，更在于KN046這款藥物——這是一款被譽(yù)為“第二代PD-1抑制劑”的“雙抗”藥物。

此項(xiàng)研究中共納入63例患者，分為A（30例）、B（33例）兩個(gè)試驗(yàn)組，兩組患者的基線水平差別不大，A組患者用藥劑量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。

截至2020年7月27日的結(jié)果顯示，A組患者的整體緩解率為10.7%，疾病控制率82.1%；B組患者的整體緩解率為15.6%，疾病控制率62.5%。

患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月；3、6、9個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為64.1%、36.6%、34.2%，總生存率分別為91.4％、86.9%和81.0%。

在鱗狀細(xì)胞肺癌患者亞組中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，3、6、9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為80.0%、55.9%、46.6%，總生存率分別為100.0%、88.2%和88.2%。

與前期公開(kāi)的KN046治療曾接受過(guò)免疫治療且疾病持續(xù)進(jìn)展的患者相比，這部分曾接受過(guò)化療的患者從KN046治療中獲益更多，取得的生存期更高。

2020年可以稱得上是癌癥免疫治療的一個(gè)全新紀(jì)元。與往年相比，免疫治療當(dāng)中多出了許多“免疫+免疫”的雙免疫聯(lián)合治療方案的身影，越來(lái)越多的雙免疫治療方案走入臨床。我們正逐漸從免疫治療初問(wèn)世時(shí)的“驚喜”中逐漸冷靜下來(lái)，開(kāi)始思考免疫治療的不足，并嘗試著以“雙免疫聯(lián)合”的方案，真正將免疫治療的潛力發(fā)揮到“極致”。

將兩種針對(duì)不同免疫靶標(biāo)的免疫治療藥物聯(lián)合使用，的確能夠很大程度上將原本就已經(jīng)非常出色的免疫治療效果再次提升一個(gè)臺(tái)階。但雙藥聯(lián)合的方案，由于“力量”過(guò)于強(qiáng)大，同樣也會(huì)帶來(lái)更加嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至成為部分患者無(wú)法長(zhǎng)期接受治療的掣肘。

在這樣的前提之下，另一類特殊的免疫治療藥物逐漸走入臨床試驗(yàn)。這些藥物基于原有的免疫治療藥物而生，但具備了同時(shí)靶向兩種或更多種靶標(biāo)的能力，因此被稱為雙特異性抗體，即“雙抗”?！半p抗”在提升療效的同時(shí)，避免了兩藥聯(lián)用帶來(lái)的不良反應(yīng)。

從2014年首款CD19/CD3雙特異性抗體藥物獲批用于治療B淋巴細(xì)胞白血病，以及2018年全球首款用于治療實(shí)體瘤的重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體藥物的臨床試驗(yàn)正式開(kāi)展以來(lái)，世界范圍內(nèi)已經(jīng)有多款雙抗藥物亮相，在包括實(shí)體瘤和血液腫瘤等各類癌癥的治療中均取得了十分出色的成就。

能夠顯著提升免疫治療療效、減輕副作用的“第二代”解決方案，正徐徐呈現(xiàn)在我們的面前。

與靶向藥物相似，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是一種通過(guò)抑制細(xì)胞表面某些特定信號(hào)通路的作用，最終達(dá)到殺滅癌細(xì)胞目的的藥物。

但與靶向藥物不同的是，免疫藥物所抑制的靶標(biāo)，也就是“免疫檢查點(diǎn)”，是一類與機(jī)體免疫功能相關(guān)的調(diào)節(jié)位點(diǎn)，其中絕大部分位于免疫細(xì)胞、尤其是T細(xì)胞表面。

T細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)

我們熟知的PD-1/PD-L1這對(duì)免疫檢查點(diǎn)當(dāng)中，PD-1就位于T細(xì)胞的表面。PD-1抑制劑能夠與PD-1這個(gè)免疫檢查點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷T細(xì)胞表面的PD-1和癌細(xì)胞表面的PD-L1的結(jié)合，避免T細(xì)胞錯(cuò)誤地將癌細(xì)胞識(shí)別為健康細(xì)胞。

臨床前研究以及一些雙免疫聯(lián)合用藥的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，一些免疫途徑之間存在互補(bǔ)的相互作用，同時(shí)抑制可以提升免疫治療的效果。

而新興的雙靶點(diǎn)免疫藥物，也就是所謂的“雙抗”，則能夠憑借一款藥物，達(dá)到同時(shí)抑制兩個(gè)靶點(diǎn)的效果。越來(lái)越多的研究已經(jīng)證實(shí)，這些“第二代”的免疫治療藥物，不僅能使免疫治療的療效達(dá)到“1+1”的效果，還能夠盡可能地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

在療效與不良事件兩個(gè)方面顯著的進(jìn)步，使雙特異性抗體受到了醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)關(guān)注?！肮聝核帯?、“快速通道”，各類頭銜與優(yōu)待紛至沓來(lái)，幫助這支“新戰(zhàn)隊(duì)”快速進(jìn)入抗癌的“戰(zhàn)場(chǎng)”。

KN046是一款由我國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的雙特異性抗體藥物，對(duì)于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。

即使是在雙免疫聯(lián)合方案中，PD-1/PD-L1抑制劑+CTLA-4抑制劑的組合也是一個(gè)大熱門(mén)，KN046的誕生自然收到了廣泛的關(guān)注。

2020年9月，KN046獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療胸腺上皮腫瘤，成為了首個(gè)獲得官方認(rèn)可用于實(shí)體瘤的雙靶點(diǎn)免疫治療藥物。目前，在澳大利亞與中國(guó)兩個(gè)中心，KN046的臨床試驗(yàn)已經(jīng)覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌等10余個(gè)癌種、近20項(xiàng)不同階段的臨床試驗(yàn)，結(jié)果均比較理想。

根據(jù)中國(guó)中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001試驗(yàn)研究結(jié)果，在29例曾接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的患者中共25例患者疾病可評(píng)估，KN046治療的整體緩解率為12.0%，疾病控制率52.0%。

所有患者中位無(wú)進(jìn)展生存期2.69個(gè)月；3個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率41.0%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率21.9%；6個(gè)月生存率88%，9個(gè)月生存率58.7%。

而KN046并非唯一一款我國(guó)自主研發(fā)的“雙抗”，另一款由我國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、抑制PD-1與CTLA-4的雙特異性抗體藥物AK104同樣已經(jīng)展現(xiàn)出了非凡的潛力，并且已經(jīng)獲得了FDA授予的快速通道資格。

在不久前剛結(jié)束的2020中國(guó)腫瘤免疫治療會(huì)議上，研究者公開(kāi)了AK104治療經(jīng)治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸鱗癌患者，整體緩解率達(dá)到47.6%，顯著超過(guò)了既往試驗(yàn)中，Balstilimab+Zalifrelimab的整體緩解率20.6%，O+Y組合（納武單抗+伊匹木單抗）的整體緩解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制劑Balstilimab單藥的11.9%，和派姆單抗單藥的14.3%（PD-L1陽(yáng)性患者）。

在不良事件方面，AK104治療患者的3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率為12.9%，與其它PD-1抑制劑單藥治療相當(dāng)，顯著低于O+Y治療的28.9%~37.0%。

目前，這款藥物的中國(guó)中心臨床試驗(yàn)正在招募國(guó)內(nèi)患者。

國(guó)際范圍內(nèi)，針對(duì)雙特異性抗體藥物的研究同樣豐富。Bintrafusp alfa（代號(hào)M7824）是一款由默克公司研發(fā)的雙功能抗體蛋白，能夠同時(shí)拮抗TGFβ與PD-L1兩個(gè)靶點(diǎn)。

臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，PD-L1和TGFβ途徑之間存在一定的互補(bǔ)的相互作用。這意味著，與PD-L1和CTLA-4等組合相似，PD-L1和TGFβ這對(duì)組合也有潛力成為一對(duì)全新的免疫治療“搭檔”。

目前，M7824治療最大樣本的研究來(lái)自非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。Ⅰ期NCT02517398試驗(yàn)中納入了80例晚期經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌患者，治療結(jié)果顯示，所有亞組患者的整體緩解率為21.3%。

其中，500 mg劑量組患者的整體緩解率為17.5%，1200 mg劑量組的患者整體緩解率為25.0%；而在1200 mg劑量組中，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者整體緩解率為36.0%；在PD-L1表達(dá)水平≥80%的患者亞組中，患者的整體緩解率更是達(dá)到了85.7%！

此外，M7824還展現(xiàn)出了出色的廣譜抗癌潛力，在包括腺樣囊性癌、肛門(mén)癌、支氣管肺鱗癌、子宮頸癌、脊索瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌及小腸癌等多個(gè)實(shí)體瘤的治療當(dāng)中同樣展現(xiàn)出了良好的潛力。

其中的這一例宮頸癌患者，更是達(dá)到了完全緩解！

有趣的是，完全緩解的子宮頸癌和部分緩解的肛門(mén)癌均為HPV陽(yáng)性的患者，而部分緩解的胰腺癌患者普遍存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（HRD）。

目前為止，M7824還是一款“初出茅廬”的新藥，正在進(jìn)行各類臨床試驗(yàn)，逐漸擴(kuò)展適應(yīng)癥。包括美國(guó)、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、歐洲、韓國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家與地區(qū)都已經(jīng)開(kāi)展了M7824的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，驗(yàn)證在各類癌癥以及患者人群當(dāng)中M7824的治療效果。近期，中國(guó)中心的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開(kāi)啟，正在招募患者。

關(guān)于上述幾款藥物及臨床試驗(yàn)，大家可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情，或進(jìn)行申請(qǐng)。

在《2021，癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代的雙免疫療法，“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”走上巔峰！》這篇文章中，小匯為大家盤(pán)點(diǎn)了在2020年取得了全新進(jìn)展、并有望在2021年進(jìn)一步取得突破的雙免疫聯(lián)合治療方案。

這些治療方案中的“成員”有PD-1抑制劑、也有PD-L1抑制劑，有已經(jīng)“戰(zhàn)功赫赫”、適應(yīng)癥眾多的“老將”，也有初出茅廬的“新兵”。不論是哪一種藥物，都在用數(shù)據(jù)證實(shí)著一點(diǎn)——雙免疫聯(lián)合治療的方案正在成為免疫治療發(fā)展的必經(jīng)之路。

而雙靶點(diǎn)的“雙抗”，就是在這條必經(jīng)之路上以一“藥”之力走起了“兩藥”的路，而且把這條路越走越寬。

如果說(shuō)當(dāng)首款實(shí)體瘤的“雙抗”問(wèn)世的時(shí)候，我們還在冷靜地保持觀望、等待臨床試驗(yàn)結(jié)果，那么在越來(lái)越多、療效越來(lái)越穩(wěn)定的“雙抗”走上臨床的現(xiàn)在，我們已經(jīng)看到了真正觸手可及的希望。

我們期待著，2021年將成為免疫治療的下一個(gè)突破之年。