根據2020年公布的統(tǒng)計數據，乳腺癌已經超越肺癌成為了新發(fā)患者數量最多的癌癥。

相比起其它類型的癌癥，乳腺癌患者的整體生存期較長，治療效果普遍較好。但若將不同分型的療效分開評價，我們會發(fā)現，相當大一部分乳腺癌的療效仍不能滿足患者期望，晚期、轉移性、復發(fā)性以及三陰性乳腺癌患者的5年生存率不足30%。

作為這樣一個熱點方向、重點方向，乳腺癌的治療受到了臨床廣泛的重視。目前，針對各類分型的乳腺癌的新藥與新療法研發(fā)非常多，依據不同的理論、從不同方向，全面改善著患者的生存情況。

隨著驅動基因的重要性不斷增強，明確乳腺癌患者的分子分型、尤其是明確HER2的狀態(tài)成為了為晚期乳腺癌患者提供精準治療的前提。

明確患者的分子分型有多重要？打個比方，在癌癥精準治療蓬勃發(fā)展的當下，HER2陽性的乳腺癌與三陰性乳腺癌的治療策略之間的差異，很可能比HER2陽性的乳腺癌和胃癌之間的差異還要巨大。

參考CSCO乳腺癌指南，乳腺癌患者最常見的分子分型包括：

不同分型的患者，治療的難度、現有治療方案的療效以及期望的最終生存期也不盡相同。部分難治的分型，如三陰性乳腺癌，更是成為了當前研究的重難點方向，受到了充分的重視。

對于HER2陽性的乳腺癌患者來說，HER2抑制劑曲妥珠單抗的問世開啟了一個靶向治療的時代，讓這部分患者擺脫了化療低響應的桎梏，一躍成為了療效最好的乳腺癌類型之一。

但隨著精準治療的發(fā)展，僅僅以曲妥珠單抗的療效并不能滿足所有患者的生存需求。包括新型“生物導彈”ADC藥物在內，更多以曲妥珠單抗為基礎、進一步提升療效，或更進一步為耐藥患者提供治療選擇的HER2抑制劑新藥與新方案走入臨床，開啟了全新的治療時代。

根據Ⅲ期KATHERINE試驗的結果，接受T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla）輔助治療的患者3年無侵襲性疾病生存率88.3%，3年無遠處轉移生存率為89.7%，顯著高于接受曲妥珠單抗治療的患者的77.0%和83.0%。

專家分析指出，該研究中納入的患者均為晚期的HER2陽性乳腺癌患者，曾經接受過新輔助治療、手術治療，并在術后12周內開始接受T-DM1或曲妥珠單抗的輔助治療。在前線的治療中，約75%的患者接受過蒽環(huán)類藥物的治療，約20%的患者曾經接受過曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的治療。

與最經典的HER2抑制劑相比，ADC藥物T-DM1仍然取得了更有優(yōu)勢的療效。這樣的結果有力地證實了ADC藥物在癌癥治療中的優(yōu)勢。

Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）是另一款經典的ADC藥物，在包括乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌在內的多類癌癥的治療中取得了重磅突破。

根據Ⅰ期DESTINY-Breast01試驗的結果，在111例HER2陽性的晚期乳腺癌患者中，Enhertu治療的整體緩解率為59.5%，中位緩解持續(xù)時間為20.7個月；在HER2表達較低（ICH1+或2+）的患者中，Enhertu治療的整體緩解率仍然可以達到44%。

此后進行的Ⅱ期臨床研究結果顯示，在184例經治（中位治療6線）的HER2陽性乳腺癌患者中，Enhertu治療的整體緩解率為60.9%；中位隨訪11.1個月時，患者的中位緩解持續(xù)時間為14.8個月，中位無進展生存期16.4個月。

使用過包括T-DM1等在內的ADC藥物后再次耐藥，這部分耐藥患者的治療方案同樣也是ADC藥物臨床推廣過程中一個必須考慮的重點?？拱┎⒎且货矶偷氖虑?，只有在確保擁有值得信賴的后線治療方案的前提下，患者才能放心地選擇一種新的治療手段。

Ⅱ期的HER2CLIMB試驗中納入了曾經接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療的患者，分析了圖卡替尼（Tucatinib，Tukysa）聯(lián)合治療方案對于這部分患者的療效。

研究結果顯示，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱治療的整體緩解率為40.6%，而安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱治療的患者整體緩解率僅為22.8%。更高的緩解率意味著有更多的患者能夠從治療當中獲益，這是患者維持無進展生存、長期生存的重要前提。

在無進展生存期方面，圖卡替尼聯(lián)合組患者的1年無進展生存率為33.1%，中位無進展生存期為7.8個月，顯著超過了接受安慰劑聯(lián)合組患者的12.3%和5.6個月。

在總生存期方面，圖卡替尼聯(lián)合療法的表現同樣出眾，2年總生存率44.9%，中位總生存期21.9個月，顯著超過了安慰劑聯(lián)合組的26.6%和17.4個月。

乳腺癌同樣也是一類比較容易發(fā)生腦轉移的癌癥，且發(fā)生了腦轉移的患者，若無合適的藥物，生存情況非常不理想。HER2CLIMB試驗中納入了共計291例腦轉移的患者，比較充分地對比了發(fā)生腦轉移的患者使用圖卡替尼聯(lián)合方案治療的效果。

結果顯示，接受圖卡替尼聯(lián)合方案治療的患者，1年無進展生存率24.9%，中位無進展生存期7.6個月；而接受安慰劑聯(lián)合方案治療的患者，中位i無進展生存期僅有5.4個月，1年無進展生存率為0。

專家指出，圖卡替尼聯(lián)合方案帶來的顯著緩解，尤其是對于腦轉移病灶的更長的控制時間，能夠為患者接受其它方案治療（如放療）帶來機會。這是改善患者生存期與生存質量的關鍵。

2020年2月27日，FDA批準了來那替尼（Neratinib）+卡培他濱（Capecitabine）聯(lián)合用藥方案，用于治療已接受2線或以上抗HER2療法治療的晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌成年患者。

該批準主要基于Ⅲ期NALA試驗的結果，該結果表明，來那替尼+卡培他濱聯(lián)合用藥組的中位總生存期為21個月，1年無病生存率為29%，2年無病生存率為12%；而常規(guī)拉帕替尼（Lapatinib）+卡培他濱聯(lián)合用藥組的中位總生存期為18.7個月，1年無病生存率為15%，2年無病生存率僅為3%。

2020年4月23日，FDA批準Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）用于治療轉移性三陰性乳腺癌的成年患者，患者既往應接受過≥2種方案治療。

該批準基于TNBC的sacituzumab govitecan Ⅰ/Ⅱ期研究的結果，中位隨訪9.7個月時，患者客觀緩解率為33.3%，中位緩解持續(xù)時間為7.7個月，臨床獲益率達到了45.4%；獨立審查委員會的評估結果更加樂觀，接受治療的患者客觀緩解率為34.3%，中位緩解持續(xù)時間為9.1個月。

這是首款靶向TROP-2的ADC藥物，也是三陰性乳腺癌靶向治療全新的突破，為“無化療”時代的到來增添了全新的希望。

長期以來，三陰性乳腺癌都是乳腺癌當中最難治的分型之一。這類患者對于激素治療及靶向治療均不敏感，長期以來主要依賴化療方案進行治療。而近年來興起的免疫治療方案，成為了三陰性乳腺癌治療的新“突破口”，承載了患者們全新的希望。

2020年11月14日，FDA批準派姆單抗用于治療局部復發(fā)、不可切除或轉移性的三陰性乳腺癌患者，患者PD-L1表達陽性（CSP≥10）。

該批準基于KEYNOTE-355試驗（NCT02819518）。接受派姆單抗+化療治療的患者，中位無進展生存期9.7個月；而接受安慰劑+化療治療的患者，中位無進展生存期5.6個月。

根據2020年ASCO大會上公開的結果，在CSP≥10的患者中，接受派姆單抗+化療治療的患者，1年無進展生存率為39.1%；接受安慰劑+化療治療的患者，1年無進展生存率為23.0%。

根據發(fā)布于2020年ESMO大會以及同期《柳葉刀》雜志上的試驗結果，作為Ⅱ或Ⅲ期三陰性乳腺癌患者的新輔助治療手段，阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇的方案能夠顯著提升患者術后的完全緩解率。

接受阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇治療的患者，完全緩解率57.6%，而接受安慰劑+白蛋白紫杉醇治療的患者，完全緩解率僅有41.1%。

納武單抗（Nivolumab，Opdivo）與伊匹木單抗（Ipilimumab，Yervoy）的“O+Y”雙免疫組合方案一直是免疫治療中的“大熱門”。其已獲批適應癥達到六種，正在進行臨床試驗的適應癥更多。

根據Ⅱ期DART研究（SWOG S1609）的結果，O+Y的組合在化生性乳腺癌患者的治療當中展現出了初步的成果。這項小型研究中共納入17例患者，按照RECIST 1.1標準整體緩解率為12%，按照iRECIST標準整體緩解率達到18%；疾病控制率24%，中位總生存期12個月。

根據Ⅱ期MEDIOLA試驗的結果，作為晚期患者治療方案，得瓦魯單抗+奧拉帕利治療HER2陰性、BRCA陽性、不可手術的局部晚期乳腺癌患者，12周時疾病控制率80%，28周時疾病控制率50%。

在所有患者中，中位無進展生存期達到了8.2個月，中位總生存期20.5個月，整體緩解率63.3%，中位緩解持續(xù)9.2個月；而奧拉帕利治療的歷史緩解持續(xù)時間僅有6.4個月。

CDK4/6抑制劑是一種特殊的靶向治療藥物，也是目前為止被視為最有潛力替代化療、成為各類乳腺癌患者普遍使用方案的藥物類型。

目前臨床上已獲批的CDK4/6抑制劑藥物有三種，即?，斘髁郑ˋbemaciclib，Verzenio）、帕博西林（Palbociclib，Ibrance）和瑞博西林（Ribociclib，Kisqali）。這些藥物在HR陽性/HER2陰性、HR陽性/HER2陽性和三陰性乳腺癌患者中的臨床試驗，都得到了令人滿意的結果。

在Ⅱ期SOLTI-1303 PATRICIA研究（NCT02448420）中，共招募232例HER2（+）局部晚期或轉移性乳腺癌患者，所有患者均為女性、已經絕經，并經過2~4線全身性治療，其中至少1線治療方案中使用了曲妥珠單抗。

其第一階段研究結果顯示：

A組：接受曲妥珠單抗+帕博西林治療的HR（-）/HER2（+）患者，6個月無進展生存率為33.3%（5/15）；

B1組：接受曲妥珠單抗+帕博西林治療的HR（+）/HER2（+）患者，6個月無進展生存率為40.0%（6/15）；

B2組：接受曲妥珠單抗+帕博西林+來曲唑治療的HR（+）/HER2（+）患者，6個月無進展生存率為53.3%（8/15）。

這一研究結果意味著，采用HER2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療HER2抑制劑耐藥的患者，同樣可能收獲比較理想的療效。

目前，該研究計劃繼續(xù)擴充受試患者數量，并增加新的隊列C1與C2，分別采用曲妥珠單抗+內分泌治療和曲妥珠單抗+化療的治療方案。

在monarc HER研究（NCT02675231）中，共納入237例HR（+）/HER2（+）晚期乳腺癌患者，所有患者均已經接受過2線或以上治療方案。中位隨訪19.0個月，其結果顯示：

A組：接受曲妥珠單抗+?，斘髁?氟維司群（一種內分泌治療藥物）治療的患者，中位無進展生存期為8.3個月；

B組：接受曲妥珠單抗+?，斘髁?/strong>治療的患者，中位無進展生存期為5.7個月；

C組：接受曲妥珠單抗+化療方案治療的患者，中位無進展生存期為5.7個月。

顯然，三聯(lián)用藥方案的療效更好。研究者進一步指出，三聯(lián)用藥方案的患者耐受性同樣良好，并無額外的嚴重不良反應發(fā)生。

由于三陰性乳腺癌發(fā)生Rb蛋白基因組缺失或功能喪失的風險很高，因此一直被視為理論上不適合接受CDK4/6抑制劑治療的乳腺癌亞型。

然而，在一些臨床研究中，CDK4/6抑制劑同樣展現出了不錯的療效。采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合PI3K-mTOR或其他mTOR抑制劑，或聯(lián)合EGFR抑制劑，或聯(lián)合雄激素受體藥物共同使用，都取得了令人期待的療效。許多正在進行的、或已經發(fā)布了結果的研究，都十分值得重視。

在一項Ⅱ期臨床研究（NCT02978716）中納入102例轉移性三陰性乳腺癌患者，其結果顯示：

接受化療方案治療的患者，中位總生存期12.6個月；

接受化療+Trilaciclib（一種在研CDK4/6抑制劑）聯(lián)合治療的患者，中位總生存期20.1個月；

接受序貫治療，即首先接受化療、進展后再使用Trilaciclib治療的患者，中位總生存期17.8個月。

化療與CDK4/6抑制劑聯(lián)合應用或序貫應用的治療方案，比起單純化療方案均展現出了顯著的療效優(yōu)勢。對于長期依賴化療、療效并不盡如人意的三陰性乳腺癌患者來說，CDK4/6抑制劑的加入，絕對是一絲“無化療時代”到來的曙光。

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