提到血液系統(tǒng)腫瘤，也就是我們通常說的淋巴瘤和白血病，大家的印象可能都多少有一些偏倚。
鋪天蓋地的影視作品，尤其是一些青春愛情偶像作品，經(jīng)常把主角罹患血液系統(tǒng)腫瘤作為劇情中最大的坎坷。但這些作品描述中的血液系統(tǒng)腫瘤通常被視為無計可施的絕癥，主角患病之后，生命就開始走入了倒計時。
但若回歸現(xiàn)實，尤其是在考慮了最近新興的各類靶向治療、免疫治療尤其是細(xì)胞免疫療法的情況下，血液系統(tǒng)腫瘤的治療前景還是很值得期待的。
包括我們今天主要探討的CD20在內(nèi)，一些與實體瘤不同的、獨特的靶點，支撐起了血液系統(tǒng)腫瘤患者治療的希望。
CD20：B細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵性靶標(biāo)
CD20的全稱是B淋巴細(xì)胞抗原CD20，這是一種在所有B細(xì)胞表面表達的抗原，從pro-B晚期開始出現(xiàn)，且其表達水平隨B細(xì)胞的成熟逐漸上升。
目前，CD20尚無已知的配體，但在B細(xì)胞的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要的作用。有些研究推測，CD20可能是B細(xì)胞膜上一個具備鈣離子通道功能的抗原。
這樣的特點使CD20成為了B細(xì)胞惡性腫瘤治療的關(guān)鍵性靶標(biāo)。從1997年至今，已經(jīng)有多款靶向CD20的藥物陸續(xù)獲批上市，用于各類淋巴瘤患者的治療。其中包括第一代的利妥西單抗（Rituximab）、替伊莫單抗（Ibritumomab）及托西莫單抗（Tositumomab，已經(jīng)退市），第二代的奧法木單抗（Ofatumumab）、奧瑞珠單抗（Ocrelizumab），以及第三代的阿妥珠單抗（Obinutuzumab）等。
這些藥物的問世，為淋巴瘤及白血病患者的治療開啟了一個全新的局面。不過比較遺憾的是，目前獲準(zhǔn)進入中國市場的進口CD20抑制劑比較少，僅有2000年上市的利妥西單抗，絕大部分國研藥物仍在臨床研究階段，國內(nèi)患者的治療選擇，仍然是比較匱乏的。
根據(jù)人源化程度以及Fc片段是否經(jīng)糖基化修飾，可以將目前臨床上的CD20抑制劑分為三代。
第一代：利妥昔單抗開啟B細(xì)胞淋巴瘤靶向治療時代
全球首款CD20抑制劑利妥昔單抗于1997年正式獲得FDA批準(zhǔn)上市。這款藥物于2000年獲批進入中國市場，是首款也是目前唯一一款在中國上市的進口CD20抑制劑，并于2017年進入醫(yī)保目錄，成為了一款國內(nèi)患者用得起的淋巴瘤靶向藥。
利妥昔單抗屬于人-鼠嵌合單抗，為第一代CD20抑制劑。與其同類的藥物還包括鼠源抗體替伊莫單抗及托西莫單抗，其中托西莫單抗已經(jīng)于2014年退出市場。
整體來說，第一代CD20抑制劑都屬于鼠源抗體或人-鼠嵌合抗體，治療中容易產(chǎn)生各類不良反應(yīng)或耐藥，但仍然是應(yīng)用最廣的一類CD20抑制劑。
第二代：人源化抗體問世，結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化
作為對第一代藥物的優(yōu)化與改善，以人源化抗體奧法木單抗為代表的第二代CD20抑制劑正式問世。
與第一代藥物相比，第二代CD20抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，但與抗原的特異性親和力稍有下降。整體來說，同樣是非常有潛力的治療方案。
目前已經(jīng)上市的第三代CD20抑制劑為阿妥珠單抗，與利妥昔單抗同為羅氏制藥研發(fā)。通過Fc段糖基化修飾，阿妥珠單抗有望獲得更好的療效，并減少不良事件的發(fā)生。
根據(jù)2013年獲批時的數(shù)據(jù)，使用阿妥珠單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者，中位無進展生存期23個月，顯著超過了苯丁酸氮芥單藥治療的11.1個月。
盡管已經(jīng)有了第二代、第三代的CD20抑制劑，且市面上有了眾多的仿制藥及類似物、同類藥，但利妥昔單抗仍然是應(yīng)用最普遍的CD20抑制劑。
國內(nèi)也有眾多CD20抑制劑的臨床試驗正在進行，其中包括利妥昔單抗的類似物及第二代人源化單克隆抗體等等。
抗癌“黑科技”聯(lián)手CD20，帶來全新希望
相信大家都聽說過CAR-T細(xì)胞療法。CAR的全稱是嵌合抗原受體，通過在試驗室中為T淋巴細(xì)胞嵌合一個抗原受體，研究者們創(chuàng)造出了這種同時具備靶向性以及超強攻擊能力的細(xì)胞免疫療法。
目前已經(jīng)獲批上市的CAR-T療法多達5款，主要為以CD19為靶標(biāo)的CAR-CD19 T細(xì)胞制劑，其最主要的特點就是緩解率超高、臨床完全緩解率也超高。
在已經(jīng)獲批上市的CAR-CD19 T細(xì)胞療法中，Kymriah治療白血病的完全緩解率能夠超過90%，Yescarta（Axi-Cel）治療非霍奇金淋巴瘤的完全緩解率為51%、三線以上治療難治的濾泡性淋巴瘤完全緩解率60%，KTE-X19治療套細(xì)胞淋巴瘤的完全緩解率為67%，Liso-Cel治療部分類型的大B細(xì)胞淋巴瘤完全緩解率為53%。
而CD20則是另一個有望為B細(xì)胞淋巴瘤患者帶來全新“解決方案”的熱門靶點，且針對這一靶點的藥物及療法有望克服CD19抑制劑及細(xì)胞療法耐藥、復(fù)發(fā)的困境。
2021年歐洲血液學(xué)會年會上公開的CAR-CD20 T細(xì)胞療法MB-106治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的整體緩解率高達92%，其中完全緩解率達到58%；治療濾泡性淋巴瘤整體緩解率89%，其中完全緩解率為67%。
針對同一靶標(biāo)的國研CAR-T項目也在緊鑼密鼓地進行著臨床試驗，如MRG001、LUCAR-20S等，均在招募各類非霍奇金淋巴瘤患者。
