在開始今天的講解之前，讓小匯帶大家一起來看一項臨床試驗中的案例。

“0”

派姆單抗（一種經(jīng)典的PD-1抑制劑）的Ⅱ期KEYNOTE-001試驗，原本預(yù)計招募25例EGFR突變型非小細胞肺癌患者。

隨著試驗的推進，11例患者率先入組。其中，82%的患者未接受過治療，64%的患者屬于EGFR敏感型突變（包括19號外顯子缺失、21號外顯子L858R突變等），73%的患者PD-L1表達為強陽性（TPS≥50%）。

初治、PD-L1表達水平高，正常來說，這部分患者應(yīng)該屬于有很大希望對免疫治療有良好響應(yīng)的患者。研究者的期望值也沒有特別離譜，他們希望得到的緩解率數(shù)據(jù)是26%。

但實際的療效卻是，11例患者中僅有1例對派姆單抗的治療有響應(yīng)，緩解率僅9%；再次復(fù)查基因檢測，研究者們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這名對派姆單抗有響應(yīng)的患者入組前的檢測結(jié)果竟然錯了——他其實根本沒有EGFR突變！

事實上，EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應(yīng)率是0！

圖中黃色柱形為最終確定為EGFR野生型（陰性）的患者，病灶消退比例接近50%；在確定為EGFR陽性的患者（深藍色及青色柱形圖）中，緩解情況最好的一名患者腫瘤消退比例接近30%，其它患者消退比例均不到10%，甚至發(fā)生進展。

那么患者后續(xù)的治療如何呢？確認為沒有EGFR突變、并且順利通過派姆單抗治療達到了臨床緩解的患者，持續(xù)使用派姆單抗治療，疾病控制情況還不錯；另外的EGFR陽性患者們，幾乎全部停止了派姆單抗的治療，大部分轉(zhuǎn)而使用厄洛替尼方案，也有少部分選擇了化療、阿法替尼或其它臨床試驗。

“46%”

除了療效不太理想，EGFR突變的患者接受PD-1抑制劑治療的副作用也非常嚴重。

患者的治療相關(guān)不良事件（也就是我們俗稱的副作用）發(fā)生率為46%。在研究進行的6個月內(nèi)，已經(jīng)有2例患者因嚴重的免疫相關(guān)不良事件死亡。其中1例患者死于非常嚴重的免疫相關(guān)性肺炎（5級），這例患者為EGFR 19號外顯子缺失，且在治療的過程中發(fā)生了腹瀉（2級），治療時間僅1.4個月。

很多其它臨床試驗都得到了相似的結(jié)論。奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗（一種PD-L1抑制劑）治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者，不良反應(yīng)中間質(zhì)性肺病的發(fā)生率高達38%；吉非替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療，3~4級肝酶升高的發(fā)生比例高達40%~70%。

除此以外值得注意的是，還有一名患者在終止了派姆單抗治療并更換方案之后死亡。這名患者為男性，35歲亞洲人，屬于EGFR 20號外顯子插入突變（ex20ins），在接受派姆單抗治療后病情持續(xù)進展；但他的后續(xù)治療方案選擇了厄洛替尼而非化療——研究者分析指出，這名患者的死因是厄洛替尼治療無效導(dǎo)致的呼吸衰竭。

KEYNOTE-001試驗的期望緩解率要在26%以上，顯然現(xiàn)實并未能達到預(yù)期。這樣嚴重的治療結(jié)局讓研究者們迅速終止了EGFR突變患者的招募，但同時也為我們帶來了一些警示——療效的“0”、副作用的“70%”，除了EGFR突變以外，還有哪些突變可能對PD-1抑制劑的療效造成明顯的、甚至是嚴重的影響？

一圖了解PD-1抑制劑療效相關(guān)基因

包括我們國家的CSCO指南在內(nèi)，各類權(quán)威指南都不推薦驅(qū)動基因陽性的非鱗非小細胞肺癌患者使用免疫檢查點抑制劑。NCCN指南中則是將EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常見驅(qū)動基因突變作為“除外”的標準。

這一方面是由于，驅(qū)動基因陽性患者使用靶向治療的緩解率都比較高，根據(jù)突變類型的不同，可以達到40%~70%，大部分情況下患者的治療需求可以得到滿足，不需要免疫檢查點抑制劑治療來補充療效；一方面也是因為，驅(qū)動基因陽性的患者使用免疫檢查點抑制劑，效果并不太理想；另一方面則是因為，部分驅(qū)動基因陽性患者，接受免疫檢查點抑制劑治療出現(xiàn)副作用、發(fā)生“爆發(fā)進展”的風(fēng)險都比較高。

2019年公開結(jié)果的IMMUNOTARGET試驗，就評估了各常見突變類型的非小細胞肺癌患者接受免疫治療的響應(yīng)率。

我們可以從結(jié)果中看出，BRAF、MET、KRAS突變的患者對于免疫治療的響應(yīng)率比較高，緩解率在15%~25%左右（紅色色塊的比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1和RET這些突變類型的患者，對免疫治療的響應(yīng)率比較低，緩解率在10%左右，甚至為0。

所以說，如果這些突變型的患者因種種原因無法接受現(xiàn)有藥物的治療，那么相對更好的選擇并不是去“盲試”免疫藥，而是在專業(yè)醫(yī)生或醫(yī)學(xué)顧問的指導(dǎo)之下，嘗試合適的臨床試驗。

一項由中山大學(xué)徐瑞華教授團隊完成、發(fā)布于頂級醫(yī)學(xué)期刊《JAMA Oncology》雜志上的研究中指出，攜帶POLE/POLD1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑的療效更好。

根據(jù)研究的結(jié)果，同樣接受免疫治療，存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個月，不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的優(yōu)勢仍然非常顯著（28個月 vs 16個月）。

CDK12在維持細胞基因組的穩(wěn)定方面有獨特的作用。從機理上來說，CDK12的缺失可能導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)基因表達沉默，造成細胞處于與損傷修復(fù)基因缺陷相同的狀態(tài)。

部分試驗已經(jīng)證實了CDK12基因缺失的患者能夠?qū)D-1抑制劑產(chǎn)生更好的響應(yīng)。例如根據(jù)一項發(fā)布于2019年ESMO大會上的報告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6線使用PD-1抑制劑治療（包括派姆單抗及納武單抗）的前列腺特異性抗原反應(yīng)發(fā)生率為38%，中位無進展生存期6.6個月。

根據(jù)涵蓋了黑色素瘤、結(jié)腸癌等多類癌癥的多項臨床試驗分析，JAK1/2被確認為PD-1抑制劑的耐藥突變之一。這兩類基因改變在癌癥患者中的占比并不算少，例如在黑色素瘤患者的統(tǒng)計結(jié)果中，JAK1和JAK2異常的占比分別在6%和11%左右。

詳細的研究及分析，大家可以閱讀參考文獻[3]和[4]來了解。

ATLANTIC試驗是第一個驗證免疫檢查點抑制劑治療EGFR/ALK陽性患者療效的前瞻性研究，111例EGFR/ALK陽性患者中PD-L1 TPS≥25%的比例高達66.7%，但免疫檢查點抑制劑治療的緩解率僅有12.2%。

顯然，這樣的療效并不能令人滿意。如果找不到一些更好的免疫聯(lián)合方案，那么這部分患者與其使用免疫治療，還不如選擇療效更好的靶向治療，甚至化療方案。

接受PD-1抑制劑治療后第一次復(fù)查CT時就出現(xiàn)了進展，腫瘤病灶增大超過50%，且生長速度加快超過50%，就被稱為“爆發(fā)進展”。不過，如果患者在繼續(xù)接受相同治療的情況下腫瘤轉(zhuǎn)而縮小，那就會被歸入“假進展”的分類中。

就目前的臨床統(tǒng)計結(jié)果，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)爆發(fā)進展的風(fēng)險，大約在10%~15%左右。部分統(tǒng)計研究的結(jié)果顯示，發(fā)生爆發(fā)進展的患者，生存期明顯短于其他患者（3.4個月 vs 17個月）。

目前的臨床研究已經(jīng)確定了一些會導(dǎo)致爆發(fā)進展的風(fēng)險突變，包括MDM2/MDM4基因擴增，EGFR基因擴增，CCND1/FGF3/FGF4/FGF19等（11號染色體13區(qū)帶相關(guān)基因）擴增等。如果患者符合上述突變類型，那么在選擇免疫治療的時候一定要足夠謹慎小心。