越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)，不同類型基因突變驅(qū)動(dòng)的同類癌癥，仍然存在許多的不同之處。比方說，因EGFR突變導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%~63%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過非EGFR突變患者的10%。
而腦轉(zhuǎn)移正是有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析指出，發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，接受同樣的一線治療的無進(jìn)展生存期是明顯比不存在腦轉(zhuǎn)移的患者更短的（8.67個(gè)月 vs 10.9個(gè)月），總生存期的差異更大（11.6個(gè)月 vs 18.7個(gè)月）[1]。
基于這樣的疾病特點(diǎn)，入腦活性、也就是治療腦內(nèi)病灶的能力，成為了EGFR抑制劑療效的重要組成部分。哪些方案能夠取得更好的療效呢？讓我們通過幾項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)及典型患者病例，簡單分析一下幾類常用EGFR抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移的效果。
第一、二代EGFR抑制劑：顱內(nèi)病灶緩解率60%~70%
根據(jù)一項(xiàng)來自韓國研究者2020年發(fā)布的大樣本量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果[2]，多類第一代及第二代EGFR抑制劑，一線治療發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，顱內(nèi)病灶的緩解率均在60%~70%左右。
吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療的顱內(nèi)緩解率分別為64.7%、68.2%和72.9%，中位顱內(nèi)無進(jìn)展生存期分別為17.3個(gè)月、12.4個(gè)月、23.3個(gè)月。其中，第二代EGFR抑制劑阿法替尼的療效要更好一些。
另一項(xiàng)早期的日本研究[3]的結(jié)果也比較類似，患者的緩解率為42.9%。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)都來自亞洲機(jī)構(gòu)，主要以亞洲人種的患者為主，得到的療效可能也更貼近國內(nèi)患者的實(shí)際。
來自歐美的研究[4]得到的療效有一些差距，但整體數(shù)據(jù)也非常不錯(cuò)，使用厄洛替尼治療發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的EGFR敏感性突變患者，緩解率為26.4%，顱內(nèi)無進(jìn)展生存期11.7個(gè)月。
當(dāng)然，除了緩解率比較高以外，第一二代EGFR抑制劑治療得到的臨床完全緩解率數(shù)據(jù)也很不錯(cuò)。就比如我們接下來看到的這個(gè)病例。
這位患者是一名罹患了肺腺癌的男性，EGFR外顯子19缺失（EGFR ex19del）突變，屬于對(duì)EGFR抑制劑比較敏感的亞型。圖左是他接受厄洛替尼治療前的影像，白色箭頭標(biāo)記了位于小腦右半球的一個(gè)非常明顯的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。而圖右是他接受了厄洛替尼4個(gè)月治療之后的圖像，同位置，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶已經(jīng)完全消失！
當(dāng)然，能夠通過第一二代EGFR抑制劑治療讓病灶完全消失、并且維持很長的時(shí)間自然是非常理想的，但是也有很多患者，在治療的過程中發(fā)生了耐藥突變，不再對(duì)第一二代EGFR抑制劑響應(yīng)。對(duì)于這些耐藥患者來說，還有什么可以選擇的方案呢？
第三代EGFR抑制劑：一線耐藥患者緩解率，超過60%！
第一二代EGFR抑制劑耐藥，最常見的突變亞型就是EGFR T790M。第三代EGFR抑制劑在繼承第一二代藥物出色的一線療效的基礎(chǔ)上，增加了對(duì)于這類突變型癌癥的治療作用。
基因藥物匯為大家整理了目前已經(jīng)在國內(nèi)獲批的三款第三代EGFR抑制劑，以及眾多在研（國產(chǎn)）第三代EGFR抑制劑中比較有代表性的D-0316，制成了清晰的數(shù)據(jù)對(duì)比表格。
從中我們可以看出，幾款第三代EGFR抑制劑治療顱內(nèi)病灶的入腦性都非常出色，顱內(nèi)病灶緩解率都在60%左右或更高，疾病控制率更是接近100%。這意味著，不僅一線治療的患者能夠從第三代EGFR抑制劑的治療中獲益，即使是發(fā)生了T790M突變、對(duì)于第一二代EGFR抑制劑耐藥的患者，也同樣有非常高的概率能夠通過治療緩解，甚至是完全消除腦內(nèi)的腫瘤病灶！
這名患者是一位74歲的老太太，畢生從未吸煙，在一次檢查中發(fā)現(xiàn)血液癌胚抗原水平升高，因此接受了胸部CT檢測，并最終確診為T4N1M1c，即ⅣB期肺腺癌。
患者的胸部CT掃描圖像，肺部巨大的陰影以及周圍的小結(jié)節(jié)十分明顯。
除了肺部的病灶，患者顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶也數(shù)量驚人，根據(jù)增強(qiáng)MRI的檢查結(jié)果，病灶總共超過20個(gè)！屬于非常典型的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。
高齡、晚期、多發(fā)轉(zhuǎn)移，這樣的患者還有希望通過藥物治療達(dá)到緩解嗎？事實(shí)上，在接受了僅僅5周的奧希替尼治療之后，患者顱內(nèi)的病灶，竟然完全消失了！
研究者據(jù)此指出，對(duì)于部分患者，尤其是將奧希替尼作為一線治療方案的患者，腦部放療完全可以推遲，甚至部分響應(yīng)良好的患者根本不需要腦部放療。
這說明，在某些特殊的情況下（比如患者可能很難耐受放療，或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量過多等），可以考慮先使用奧希替尼治療。如果患者對(duì)于藥物的響應(yīng)良好，很可能奧希替尼的治療能夠?yàn)槟X部放療提供條件，或者直接憑借藥物治療完全消除病灶。
當(dāng)然，奧希替尼的應(yīng)用也有一定的適應(yīng)癥限制，許多突變亞型的患者存在一些耐藥突變型，對(duì)于第三代EGFR抑制劑的治療不敏感，那么這些患者可以選擇哪些治療方案呢？
“后奧希替尼時(shí)代”，新藥引領(lǐng)個(gè)性化治療格局！
越是多線耐藥的患者，可能存在的基因突變型就越是多樣，治療也更加復(fù)雜甚至困難。對(duì)第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，最常見的突變類型包括MET（約占25%）、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變（約占20%~40%左右）和HER2/3等。
目前，MET突變和C797S突變是“后奧希替尼”新藥研發(fā)的最主要方向。
EGFR C797S抑制劑：第四代EGFR抑制劑，“國研”走上世界前列！
目前，首款走入臨床試驗(yàn)階段的第四代EGFR抑制劑是由我國藥企研發(fā)的新藥TQB3804。這款藥物不以EGFR Del19等突變類型為主要靶標(biāo)，而是專門針對(duì)第三代EGFR抑制劑耐藥后常見的C797S突變，因此對(duì)于第三代藥物耐藥后患者的治療效果更加出色。
目前，TQB3804在臨床前試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的效果，進(jìn)一步的人體試驗(yàn)項(xiàng)目正在進(jìn)行，我們會(huì)密切關(guān)注試驗(yàn)結(jié)果。
除此以外，由外國藥企研發(fā)的BLU-945在臨床前研究中也展現(xiàn)出了出色的潛力，目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。
MET抑制劑：多款新藥問世，耐藥、腦轉(zhuǎn)移患者均可獲益！
MET突變可能作為一種導(dǎo)致原發(fā)腫瘤的原因存在，同時(shí)也是導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥的“元兇”之一。
目前已經(jīng)獲批上市的MET抑制劑有兩款，分別是在日本獲批上市的特普替尼和經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市的卡馬替尼。這兩款藥物在耐藥患者的治療中均展現(xiàn)出了比較理想的效果。
其中瑞普替尼治療的整體緩解率達(dá)到42.4%，卡馬替尼治療的整體緩解率達(dá)到了67.9%，兩款藥物的疾病控制率均超過了90%，且緩解持續(xù)時(shí)間分別達(dá)到了12.39個(gè)月和9.72~11.14個(gè)月。
而特普替尼在發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的患者的治療中也展現(xiàn)出了良好的潛力，患者的全身客觀緩解率為52.4%，疾病控制率76.2%；中位緩解持續(xù)時(shí)間9.5個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期9.5個(gè)月。
既然MET突變是EGFR耐藥最重要的原因之一，那么使用雙靶點(diǎn)抑制劑、即“雙抗”藥物，是否能夠?qū)⒅委煹男Ч俅翁嵘粋€(gè)臺(tái)階？
這樣的治療思路也受到了重視。使用EGFR-MET雙靶點(diǎn)抑制劑JNJ6372治療第三代EGFR抑制劑耐藥患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果，曾經(jīng)在ASCO大會(huì)上公開，引起了廣泛的重視。
該結(jié)果顯示，在47例曾經(jīng)接受第三代EGFR抑制劑治療的患者中，整體緩解率達(dá)到了21%；在C797S、c-MET擴(kuò)增及其它突變類型的患者中均觀察到了緩解。
HER3抑制劑：ADC“家族”又出“救命藥”，疾病控制率超高
HER2/3突變同樣是奧希替尼耐藥最主要的原因之一。來自日本的U3-1402是一款HER3抗體偶聯(lián)藥物，在往屆ESMO大會(huì)上，研究者曾經(jīng)公開了這款藥物用于EGFR抑制劑耐藥患者的療效數(shù)據(jù)，疾病控制率達(dá)到了驚人的70%！
研究中，86%的患者曾經(jīng)接受過奧希替尼治療，90%的患者使用過化療；患者的中位治療線數(shù)為4線，其中包括2線EGFR抑制劑治療。
當(dāng)然，U3-1402最具突破性的意義在于，根據(jù)ASCO大會(huì)和WCLC大會(huì)上公開的結(jié)果，不論是何種類型的耐藥突變，都可以從這款藥物的治療中獲益。這意味著，一旦這款藥物成功獲批上市，EGFR抑制劑耐藥的患者，等來的很可能是一款具有“通用價(jià)值”的重磅新藥。
新藥雖好，但研發(fā)周期普遍比較長，從公開初步數(shù)據(jù)到正式獲批很可能長達(dá)數(shù)年之久，難解患者“燃眉之急”。因此，研究者們提出了另一種思路：從“冷板凳”上發(fā)掘一些有潛力的“選手”、將現(xiàn)有藥物組合應(yīng)用，是否能夠組成一支“奇兵”，克制耐藥突變？
在這樣的思路之下，“奧希替尼+”的聯(lián)合用藥方案成為了客服耐藥的新突破口。
以癌細(xì)胞表面的EGFR受體為作用位點(diǎn)、大分子的EGFR抑制劑耐昔妥珠單抗療效雖不溫不火，但即使是對(duì)第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，尤其是其中T790M/C797S雙突變的患者，仍然可以取得一定的緩解率。
耐昔妥珠單抗+奧希替尼的聯(lián)合用藥組合，用于第一二代EGFR抑制劑耐藥的患者，整體緩解率29%；用于第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，整體緩解率13%；其中，T790M/C797S雙突變的患者，整體緩解率竟達(dá)到了50%！
對(duì)于T790M/C797S反式突變的患者，第一代+第三代EGFR抑制劑的聯(lián)合方案療效非常出色。在曾公開于ASCO大會(huì)上的一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)中，使用第一代EGFR抑制劑吉非替尼+第三代EGFR抑制劑奧希替尼聯(lián)合治療，患者的中位無進(jìn)展生存期約為22.5個(gè)月，整體緩解率高達(dá)88.9%。
肺癌腦轉(zhuǎn)移=死亡？是時(shí)候打破魔咒了！
從上述不論是病例也好、或者臨床試驗(yàn)結(jié)果也罷，我們可以清晰地認(rèn)識(shí)到，只要能夠?yàn)榛颊哌x對(duì)方案，那么即使是發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者，也同樣有完全擺脫癌癥的可能。
當(dāng)然，這一期的前提仍然是，“選對(duì)方案”。想要從浩如煙海的治療方案中挑選出一種最合適的，首先應(yīng)該明確定義患者的疾病是怎樣的。
隨著癌癥精準(zhǔn)治療的發(fā)展，基因檢測已經(jīng)成為了每一名癌癥患者確診后必須進(jìn)行的檢測項(xiàng)目。不論是初治的患者，還是經(jīng)過一系列治療后發(fā)生了耐藥的患者，都應(yīng)當(dāng)在基因檢測的指導(dǎo)下選擇最有可能獲益的方案，才能真正有效地延長生存期。
參考文獻(xiàn)/文中部分案例及圖片來源
[1] The Importance of Brain Metastasis in EGFR Mutation Positive NSCLC Patients
[2] The different central nervous system efficacy among gefitinib, erlotinib and afatinib in patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer
[3] Effect of gefitinib ('Iressa', ZD1839) on brain metastases in patients with advanced non-small-cell lung cancer
[4] Complete Remission of Multiple Brain Metastases in a Patient with EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Treated with First-Line Osimertinib without Radiotherapy
