不論是靶向免疫還是細胞，目前癌癥新興治療、尤其是精準治療方案，最著力“攻克”的三個方向，一是提升療效，二是降低副作用，三是拓寬適應癥。
療效是一款新藥的藥物的核心價值，副作用決定了患者能否耐受得了這種治療方案，而適應癥則決定了這款藥物的受眾群體，究竟是無人問津還是新一代大熱門。
我們都知道，胃癌是我國非常高發(fā)的癌癥之一，惡性程度比較高。而胃癌的靶向治療，長期以來依賴HER2抑制劑與VEGF/VEGFR抑制劑（抗血管生成抑制劑）。抗血管藥我們就不說了，HER2陽性在胃癌中的檢出率大概只有20%，滿足用藥高獲益需求的強陽性率更低，絕大部分胃癌患者，在很長的一段時間內(nèi)其實是沒有非常理想的靶向治療方案的。
但一類靶標的發(fā)現(xiàn)，翻開了胃癌靶向治療的新篇章。
讓我們一起來了解一下這個胃癌治療性靶標“新貴”，Claudin 18.2。
Claudin這個蛋白質(zhì)家族中，有超過27種成員，它們的正常功能是維持細胞間的黏附以及連接，如果這些蛋白質(zhì)無法發(fā)揮正常的功能，那么癌細胞就會像沒了膠的貼紙，有一點風吹草動就順風飄去了其它的地方，甚至定植下去、變成一個轉(zhuǎn)移灶。
（圖示是植物種子生長的過程）
因為失去“黏附”而飄走的癌細胞，就像隨著風飄至患者體內(nèi)不同地方的癌“種子”，一旦進入了身體的“沃土”，就會開始“生根發(fā)芽”，甚至長成一棵癌“大樹”。
這個家族的蛋白質(zhì)，曾經(jīng)作為一種生物標志物，用以預測結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細胞癌及甲狀腺癌等的預后。
Claudin 18.2是Claudin蛋白質(zhì)家族中的一員，正常情況下存在于胃黏膜的部分上皮細胞中。而在癌癥相關(guān)的領(lǐng)域，Claudin 18.2在胃腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺腺癌等癌癥中也存在不同程度的異常表達。
這種蛋白質(zhì)很有特點，它主要位于細胞的表面。前面說過，正常狀態(tài)下，胃黏膜細胞通過Claudin 18.2連接在一起，所以這些蛋白質(zhì)之間緊密連接，其實不會有很多識別點暴露在外。而癌細胞間這種緊密連接的結(jié)構(gòu)丟失，Claudin 18.2就會被暴露在環(huán)境當中。
很顯然，暴露在外的東西更容易被發(fā)現(xiàn)。蛋白質(zhì)也是如此，Claudin 18.2在癌細胞中特殊的表達位置，讓它成為了一種很有吸引力的生物標志物，用于預測療效；同時也成為了一種能夠用于靶向治療的“靶標”。
那么，針對這一靶標的治療藥物，都有哪些呢？
Zolbetuximab也曾經(jīng)使用過Claudiximab這個名字。這是一種嵌合IgG1單克隆抗體，能夠與Claudin 18.2結(jié)合。
在所有同類的藥物及同靶點的細胞治療方案中，Zolbetuximab是研發(fā)進度相對最快的藥物之一，Ⅲ期試驗的招募已經(jīng)開始。且這款藥物的研究遍及世界多國，包括中國，因此也很有希望超越其它同類藥物，率先進入中國市場。
Ⅱ期FAST試驗對比的是化療EOX方案與Zolbetuximab聯(lián)合EOX方案分別一線治療胃癌患者的效果。
圖中左側(cè)折線圖為受試所有患者的總生存期數(shù)據(jù)圖像（8.3個月 vs 13.0個月），右側(cè)折線圖為受試患者中表達Claudin 18.2的癌細胞的比例≥70%的患者的總生存期圖像（8.9個月 vs 16.5個月）。
可以清晰地看到，Zolbetuximab的加入使得胃癌患者生存期大幅延長，且這種優(yōu)勢更加明顯地體現(xiàn)于Claudin 18.2高表達患者的治療當中。
不同Claudin 18.2表達比例的患者之間，療效的差距是否真的存在？MONO試驗驗證了這一點。圖中上半部分為Claudin 18.2表達比例＜70%的患者腫瘤病灶最大徑之和的變化情況，下半部分為比例≥70%的患者的病灶變化情況。
柱形圖位于坐標橫軸上方時，意味著患者病灶的體積增大了，因此位于坐標橫軸上方的柱形圖對應數(shù)值可以超過100%；位于坐標橫軸下方時，意味著患者病灶體積通過治療縮小了，因此下方柱形圖對應數(shù)值只能到-100%，意味著病灶完全消失。
目前，Zolbetuximab的中國中心臨床試驗正在招募患者，主要用于初治患者的一線治療。如果有機會，胃癌患者完全可以參與這項臨床試驗，嘗試比化療更好的治療方案。
CT041是一款由我國自主研發(fā)的CAR-T細胞制劑，也是目前進展最快、成果最多的實體瘤CAR-T項目之一。
目前，CT041已經(jīng)在往屆ASCO大會上公開了小樣本研究的結(jié)果。
使用CT041治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可評估，結(jié)果顯示：
1例患者達到完全緩解，
2例患者達到部分緩解，
5例患者病情穩(wěn)定，
2例患者病情進展。
整體來說，客觀緩解率達到了33.3%。
在安全性方面，CT041的表現(xiàn)同樣良好。所有患者均未發(fā)生嚴重不良事件，包括治療相關(guān)死亡或嚴重神經(jīng)毒性等。
CT041的臨床試驗也在招募患者，主要用于已經(jīng)接受過其它治療的經(jīng)治患者。如果已經(jīng)錯失了一線治療的機會，但患者仍想嘗試Claudin 18.2這一靶標新藥的治療，且希望嘗試最新型CAR-T細胞治療的方案，那么也可以選擇這項臨床試驗。
Claudin 18.2的高表達率在胃癌患者當中究竟有多高？我們查到的這個數(shù)據(jù)接近50%~70%這個范圍，整體基本在50%左右或以上。所以總得來說，一款能夠解決Claudin 18.2高表達患者癌癥困擾的藥物，同樣也是一款有望解決近60%胃癌患者癌癥困擾的重磅藥物。
正是因此，Claudin 18.2已經(jīng)成為了抗癌藥物研發(fā)的又一重要“賽道”，一個必定會誕生又一款具有“開創(chuàng)時代”價值的新藥。
中國是胃癌大國，近幾年正逐漸成為藥物研發(fā)與創(chuàng)新的大國。兩相結(jié)合，我國的Claudin 18.2抑制劑及CAR-Claudin 18.2 T細胞療法研究的數(shù)量已經(jīng)位于世界領(lǐng)先地位。眾多藥企都將這一靶標的藥物納入管線，研發(fā)進展飛快。
初治的胃癌患者、已經(jīng)經(jīng)歷過一線或后線治療的患者，都可以將Claudin 18.2藥物的臨床試驗納入考慮，并有希望從中獲益。
