卵巢癌是婦科腫瘤中惡性程度最高的一種，一直被稱為“婦瘤之王”。由于卵巢深處腹腔內(nèi)部，早期又缺乏特異性的癥狀，近70%的患者確診時已經(jīng)發(fā)生至晚期。而即使是在能夠手術(shù)的患者當(dāng)中，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險同樣高達70%，其中90%的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在術(shù)后2年之內(nèi)。

不斷地重復(fù)手術(shù)、化療再復(fù)發(fā)，是很多卵巢癌患者正在面對卻無法打破的痛苦輪回。

PARP抑制劑的問世帶來了一絲轉(zhuǎn)機，但BRCA突變及HRD的患者僅是少數(shù)。對于其他的患者們來說，有沒有什么方案，能夠?qū)⑺齻儚倪@個絕望的輪回當(dāng)中拉出來呢？

我們一起來看一位42歲的卵巢癌患者的歷經(jīng)，她在經(jīng)受了整整3次手術(shù)、3次復(fù)發(fā)之后，冒險性地選擇了一種全新的治療方案，腫瘤最終完全消失！

2014年3月，一位42歲的亞洲女性，因為被懷疑患有卵巢巧克力囊腫而在美國南加州的凱撒醫(yī)院接受了根治性的手術(shù)，即腹腔鏡膀胱切除術(shù)。然而術(shù)后病理顯示，她的疾病是卵巢透明細胞癌。

此后，患者開始了她長達5年的治療歷程。

確診后她接受了第一次減瘤手術(shù)，以及7個周期的紫杉醇+卡鉑輔助化療；2016年1月她接受了第二次減瘤手術(shù)，隨后接受了卡鉑+吉西他濱輔助化療；

2017年9月，她的疾病不僅再次復(fù)發(fā)，還侵襲到了乙狀結(jié)腸、直腸、膀胱等盆腔深處的部位。她接受了脂質(zhì)體阿霉素+拓撲替康的挽救性化療，病情沒能得到控制；最后在2019年2月，患者在臺灣接受了第三次減瘤手術(shù)。

這次手術(shù)切除了乙狀結(jié)腸、直腸和膀胱，并進行了小腸搭橋術(shù)、T型結(jié)腸造口術(shù)和雙側(cè)經(jīng)皮腎造瘺術(shù)。盡管承受了如此之多的痛苦，但手術(shù)的效果卻完全沒能達到預(yù)期。很快，患者的疾病又在骨盆和腹腔復(fù)發(fā)。

醫(yī)生對她的疾病已經(jīng)束手無策，建議她選擇姑息治療。患者并不想放棄，一度嘗試了細胞免疫治療，但仍然效果不佳。

直到2019年4月，患者因為CA125水平持續(xù)升高、盆腔腫塊壓迫導(dǎo)致陰道流血以及非常嚴(yán)重的惡病質(zhì)而再次尋求了另一家醫(yī)院的治療。在這家醫(yī)院，醫(yī)生讓患者做了300多個基因的基因分析（FoundationOne CDx），結(jié)果仍然算不上理想：微衛(wèi)星穩(wěn)定、腫瘤突變負荷低，僅有ARID1A中的兩個突變；PD-L1的免疫組化染色結(jié)果也是陰性。

經(jīng)過與患者和患者家屬的討論，她們同意嘗試免疫檢查點抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗的方案，于是患者開始接受派姆單抗+貝伐珠單抗的治療。

僅僅1個療程之后，患者的血清CA125水平就從1236.6急劇下降至639.2 U/ml，7個周期后更是回落到了正常值范圍之內(nèi)（35 U/ml以下）！

在影像學(xué)檢查（CT檢查）結(jié)果方面，治療3個月后，患者的腫塊開始明顯消退，達到了臨床部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)；治療9個周期之后，患者的病灶完全消失了！

左側(cè)二圖（A圖）為2019年5月檢查結(jié)果，右側(cè)二圖（B圖）為2019年11月檢測結(jié)果。

與此同時恢復(fù)的還有她的體力與體質(zhì)?；颊邚膼翰≠|(zhì)中恢復(fù)到了正常的體重指數(shù)，皮下脂肪和肌肉明顯地增加。甚至于，在整個治療的過程當(dāng)中，患者沒有經(jīng)歷任何的嚴(yán)重不良反應(yīng)，高血壓、肺炎、結(jié)腸炎、肝炎等等全都沒有發(fā)生！

截至文章發(fā)布時，患者仍然保持著完全緩解。這項試驗為患者帶來的，是苦求5年才獲得的無癌生活。

在這一案例當(dāng)中，患者最終從免疫聯(lián)合治療中獲得的益處是非常全面的。患者的癌癥得到了控制、病灶消失，一直困擾她的惡病質(zhì)也在治療的過程中得到了改善。可以說，接受了這一線治療之后，患者的整個生活質(zhì)量明顯地提高了。

但患者并不存在PD-L1陽性表達或MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）等表現(xiàn)，再加上本身并不算是PD-1抑制劑最理想的癌癥類型，為何醫(yī)生最后會為她選擇這樣的一個方案呢？

我們來仔細地分析一下。

除了上面提到的幾項指標(biāo)，患者的基因檢測結(jié)果中還報告了一個比較冷門的突變——ARID1A突變。這個突變目前并沒有作為治療性靶標(biāo)而得到研究，然而，它的存在卻標(biāo)志著另一個重要的意義——這類患者接受免疫檢查點抑制劑治療的效果比沒有這個突變的患者更好。

在一項相關(guān)的研究^[2]當(dāng)中，研究者分析了存在ARID1A改變的患者，以及不存在ARID1A改變的患者，接受免疫檢查點抑制劑治療的中位無進展生存期差異。研究中同時包含了卵巢癌等眾多癌種的患者。

結(jié)果證實，存在ARID1A改變的患者，接受免疫檢查點抑制劑治療的中位無進展生存期為10.9個月；而不存在ARID1A改變的患者，中位無進展生存期僅有3.9個月！

而我們這位患者在ARID1A基因上存在兩個位點的突變，非常有希望成為PD-1抑制劑的獲益人群。

可以說，正是這項研究的數(shù)據(jù)，以及基因檢測當(dāng)中的這一項結(jié)果，使醫(yī)生將派姆單抗納入了考慮。

但既然這類突變的患者使用免疫檢查點抑制劑很可能能夠獲益顯著，那么為什么醫(yī)生最后卻選擇了PD-1抑制劑+VEGFR抑制劑（靶向治療藥物中的抗血管生成抑制劑）的方案，而不是PD-1抑制劑單藥？

事實上，早期派姆單抗曾經(jīng)針對復(fù)發(fā)性卵巢癌進行過一系列的研究。其中Ⅱ期的KEYNOTE-100試驗分析了派姆單抗單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效，客觀緩解率僅有8.0%，中位無進展生存期2.1個月；日本患者亞群中緩解率稍高，但也僅有19.0%。

顯然，憑借派姆單抗單藥的力量來治療，風(fēng)險還是太高了。

而貝伐珠單抗則是卵巢癌治療的一款重要藥物，貝伐珠單抗+化療的療效已經(jīng)在許多研究中得到了驗證，其3種不同的聯(lián)合用藥方案，涵蓋了卵巢癌治療從一線、二線到三線。

而免疫+抗血管方案的療效，也已經(jīng)在許多癌種的試驗中得到了明確的驗證。其中，派姆單抗+貝伐珠單抗+環(huán)磷酰胺的免疫+靶向+化療三藥組合，治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，95%的患者疾病穩(wěn)定。

顯然，結(jié)合患者自身的情況考慮，使用派姆單抗+貝伐珠單抗的聯(lián)合方案，是比較穩(wěn)妥的。

在我們的患者當(dāng)中，也有一部分患者正在面對與案例中患者相似的困境。那么在中國，患者能夠嘗試哪些類似的、有希望取得良好效果的治療方案呢？

案例中患者使用的是PD-1抑制劑派姆單抗與VEGFR抑制劑貝伐珠單抗的聯(lián)合方案，而目前正有一款新藥AK112，同時靶向PD-1和VEGF兩個靶點，以一藥之力，完成兩藥聯(lián)合方案的效果。

這款藥物由我國藥企康方天成研發(fā)，背景實力雄厚，正在招募復(fù)發(fā)的卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌患者。希望參與臨床試驗的患者，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進行申請。