雖然還沒(méi)過(guò)去幾個(gè)月，但是首款KRAS抑制劑Sotorasib（AMG-510）的上市，在整個(gè)癌癥靶向治療發(fā)展史當(dāng)中的地位，已經(jīng)非常的穩(wěn)固。

這款藥物的問(wèn)世，標(biāo)志著又一個(gè)常見(jiàn)但難治的“硬骨頭”被飛速發(fā)展的醫(yī)療科技給“啃”了下來(lái)。

在后續(xù)的研究與數(shù)據(jù)分析當(dāng)中，針對(duì)這一藥物的項(xiàng)目自然也是層出不窮。研究者們恨不得能把這款藥物的所有細(xì)節(jié)都挖掘深、研究透。早期我們?cè)?jīng)報(bào)道過(guò)一項(xiàng)Sotorasib治療患者時(shí)患者耐受情況的分析，這一次，一項(xiàng)關(guān)于患者共突變狀態(tài)對(duì)Sotorasib療效的影響的分析，吸引了我們的注意。

CodeBreaK100試驗(yàn)評(píng)估了Sotorasib的療效。該實(shí)驗(yàn)的結(jié)構(gòu)證實(shí)，用于治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，Sotorasib的整體緩解率為37.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位總生存期為12.5個(gè)月。

基于這項(xiàng)研究的隨訪結(jié)果。在2021年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，來(lái)自MD安德森癌癥中心的Ferdinandos Skoulidis博士分析了不同的共突變類型對(duì)患者治療結(jié)局的影響。

從共突變類型來(lái)說(shuō)，納入分析的患者當(dāng)中包括了KEAP1異常、STRK11異常、細(xì)胞周期異常、DNA損傷應(yīng)答（DDR）相關(guān)基因異常、RAS/MAPK通路異常、PI3K/AKT/mTOR通路異常、RTK基因異常以及WNT通路異常等多種類型。

33.8%的患者是早期進(jìn)展者，這意味著他們的疾病在治療的3個(gè)月之內(nèi)發(fā)生了進(jìn)展；35.4%的患者是晚期進(jìn)展者，在治療的3個(gè)月或之后發(fā)生疾病進(jìn)展；30.8%的患者能夠持續(xù)保持疾病控制的狀態(tài)。

而在其中，KEAP1突變的患者更容易成為“早期進(jìn)展者”，63.6%的此類患者早期進(jìn)展；與之相反的是，細(xì)胞周期異常和WNT通路異常的患者傾向于晚期進(jìn)展，分別占51.9%和50%。

換句話說(shuō)，這幾類共突變的患者，接受Sotorasib治療都容易發(fā)生耐藥進(jìn)展，其中一部分患者進(jìn)展得更早，另一部分患者進(jìn)展得比較晚。

基于這樣的結(jié)果，Skoulidis博士指出，進(jìn)一步對(duì)患者的基線腫瘤基因組譜進(jìn)行研究，可以更深入地闡釋Sotorasib的耐藥機(jī)理。這是非常重要的——當(dāng)耐藥機(jī)理被研究透徹的時(shí)候，醫(yī)生們就能更好地判斷出哪部分患者更適合接受Sotorasib的治療，并且判斷出哪些患者接受靶向治療的效果不會(huì)太理想，以便為他們選擇更合適的治療方案。

共突變，顧名思義，就是多種基因突變共同存在。從有靶向藥物開(kāi)始，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變與其它突變的共突變患者接受靶向治療的療效的研究就一直在發(fā)展。

而共突變是影響患者從靶向治療中獲益最重要的因素。舉個(gè)例子。當(dāng)EGFR突變與KRAS突變或MET異常同時(shí)存在的時(shí)候，患者可能對(duì)EGFR抑制劑耐藥。

對(duì)于KRAS突變患者來(lái)說(shuō)同樣如此。KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者主要可以分為三種亞型：KRAS突變與TP53突變共同存在的KP亞型；KRAS突變與STK11突變共同存在的KL亞型，這類亞型患者KEAP1和ATM突變富集；CDKN2A/CDKN2B突變富集、NKX2-1表達(dá)缺失、且KRAS G12D突變富集的KC亞型。

除了會(huì)對(duì)患者使用靶向藥物時(shí)的療效產(chǎn)生影響以外，這些共突變類型也會(huì)影響患者疾病的未來(lái)發(fā)展。

比方說(shuō)，TP53與KRAS共突變誘導(dǎo)的肺腺癌，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但侵襲性比LKB1缺失突變的疾病要稍微弱一些；LKB1突變、KEAP1突變與KRAS突變共同發(fā)生時(shí)，患者的預(yù)后會(huì)更差。

從臨床的角度來(lái)說(shuō)，共突變的患者占了非常高的比例。對(duì)于這些患者用藥方案、療效的研究，能夠?qū)⒕珳?zhǔn)治療的優(yōu)勢(shì)擴(kuò)大。

說(shuō)了這么多，大家更想看到的肯定還是能夠治病的藥物。近期，多款KRAS抑制劑都在招募患者，其適應(yīng)癥包括與Sotorasib相同的肺癌，也包括結(jié)直腸癌等其它實(shí)體瘤。如果希望參與臨床試驗(yàn)，大家可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請(qǐng)。