2021年11月13日，歐洲藥品管理局（EMA）宣布，已經(jīng)批準了Sotorasib（AMG-510）的上市許可，用于治療已經(jīng)接受過至少1種前線方案治療后進展的KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌成年患者。 即美國的FDA之后，Sotorasib又獲得了一個地區(qū)管理局的上市批準。 Sotorasib的獲批基于關(guān)鍵性的Ⅱ期CodeBreaK 100試驗結(jié)果。 根據(jù)世界肺癌大會（WCLC）上公開的最新研究數(shù)據(jù)，中位隨訪12.2個月時，接受Sotorasib治療的非小細胞肺癌患者，整體緩解率為37.1%，疾病控制率達到了80.6%，中位緩解持續(xù)時間10個月。  這項研究的特點在于，研究中所納入的患者，均為經(jīng)治患者。其中42.9%的患者曾經(jīng)接受過1種全身方案治療，34.2%的患者曾經(jīng)接受過2種全身方案治療，22.2%的患者曾經(jīng)接受過3種全身方案治療。 對于KRAS突變的患者們來說，一款新藥具備后線甚至末線治療的潛力是非常難得的。為了控制病情，許多KRAS突變患者都會嘗試化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療。比如在此項研究中，約90%的患者曾經(jīng)接受過鉑類化療，91.3%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療，81.0%的患者曾接受過這兩種方案的治療。Sotorasib治療這部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及臨床緩解率，將大大擴充可能受益的患者群體。 此外，Sotorasib治療KRAS突變的結(jié)直腸癌患者同樣取得了不錯的療效，整體緩解率為7.1%，疾病控制率76.2%。 中國患者不用等，臨床試驗正井噴 美國、歐洲，即使已經(jīng)在這么多的國家得到了批準，都無法改變Sotorasib的臨床試驗在中國的推進速度比較慢的事實。 但是KRAS仍然是一個非常重要的靶標，尤其是對于非小細胞肺癌患者們來說，這一突變長期缺乏有效的治療手段，患者生存期非常不理想。國內(nèi)的藥企同樣將這一靶點的藥物視為研發(fā)重點，已經(jīng)有多款新藥的臨床試驗開始公開招募患者。 除國產(chǎn)藥物以外，另一款經(jīng)典的KRAS G12C抑制劑Adagrasib的中國中心臨床試驗也已經(jīng)開始招募。 同為KRAS抑制劑，Adagrasib（MRTX849）的療效也毫不遜色。在非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌以及其它各類實體瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的潛力，有望成為第二款正式獲批上市的KRAS抑制劑。 根據(jù)其研發(fā)公司Mirati公開的研究結(jié)果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗（NCT03785249）所納入的所有非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達到了45%和17%，疾病控制率更是高達96%和94%；在其它實體瘤的治療中，子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。 根據(jù)進一步分析的結(jié)果，同時存在KRAS G12C和STK11突變的非小細胞肺癌患者，整體緩解率達到了64%。同時存在STK11突變的患者在所有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者中占到了約30%，這部分患者有望在Adagrasib治療中取得更好的療效。 希望嘗試任何一款新藥的臨床試驗的KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者，都可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）了解招募詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進行申請。 KRAS突變?nèi)绾沃委煟咳笏悸肥顷P(guān)鍵 我們常說的KRAS是一種基因的名字，屬于RAS家族，而它編碼合成的蛋白質(zhì)名稱為K-ras。在整個細胞生長的信號調(diào)控中，RAS家族基因合成的蛋白質(zhì)起著樞紐的作用。 KRAS的上游通路 在上游，EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4等位于細胞表面的受體，需要依賴RAS家族的蛋白質(zhì)將外界的信號傳遞入細胞內(nèi)。 這樣的信號傳遞機理，導(dǎo)致的正是KRAS突變患者對于EGFR抑制劑原發(fā)耐藥的結(jié)果。以靶向治療為例，帕尼單抗是首款將KRAS作為預(yù)測療效的生物標志物寫入適應(yīng)癥當中的EGFR抑制劑。在一項前瞻性臨床試驗（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療（FOLFOX4）治療KRAS突變、其它RAS突變以及非RAS突變患者的療效。 結(jié)果顯示，在非KRAS突變的患者中，帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優(yōu)于單獨的FOLFOX4化療方案（中位無進展生存期：9.6個月 vs 8.0個月），在非RAS突變的患者中也有相似的獲益（中位無進展生存期：10.1個月 vs 7.9個月）；但在KRAS突變的患者中，帕尼單抗聯(lián)合方案治療的患者生存期反而更短（中位無進展生存期：7.3個月 vs 8.8個月）。 KRAS的下游通路 在下游，RAS家族的蛋白質(zhì)能夠?qū)⑿盘杺鬟f給許多條重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。 如此關(guān)鍵性的地位，直接導(dǎo)致的結(jié)果是，因(K)RAS突變導(dǎo)致的癌癥，不僅種類非常多，在所有癌癥當中的占比也很高。有統(tǒng)計結(jié)果認為，近三分之一的人類癌癥因KRAS突變導(dǎo)致。 至此，KRAS突變及其治療的重要性盡顯。 三十年磨一劍，一劍創(chuàng)出新路！ 籠統(tǒng)地說，既然KRAS的地位相當于一個“樞紐”、溝通內(nèi)外，那么抑制它的作用效果、并且殺傷這部分因KRAS突變而癌變的細胞，自然也就有至少五類思路。 第一，限制它的上游通路。 這樣的思路在KRAS突變癌癥的治療中并沒有發(fā)揮理想的效果，EGFR抑制劑等甚至被證實，對于KRAS突變患者的療效更差。 第二，限制它本身。 盡管KRAS突變的重要性一直備受關(guān)注，但相關(guān)藥物以及治療方案的研發(fā)進展一直不太理想。自從被確認為原癌突變以后的超過三十年內(nèi)，KRAS抑制劑的研發(fā)都止步不前。并不是沒有新藥問世，只是各類新藥的療效都不盡理想，很難真正投入臨床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）雜志上的文章，公開了被認為是將KRAS從“不可治”扭轉(zhuǎn)為“可治”的顛覆性研究成果。來自加州大學(xué)舊金山分校的研究團隊首次發(fā)現(xiàn)了KRAS突變蛋白質(zhì)上能夠被小分子藥物結(jié)合的位點，實現(xiàn)了使用藥物使KRAS蛋白質(zhì)失活的突破。 至2019年，Sotorasib（AMG510）同樣在Nature震撼登場，才向所有人證明——KRAS突變的“不可成藥”終于成為了歷史，KRAS抑制劑的研究終于走上了正軌。 第三，限制它的下游通路。 以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路為例，當上游（RAS或RAF）發(fā)生突變、過表達時，阻斷下游的MEK，同樣可以影響整條通路的作用效果，進而抑制癌細胞的增殖。 基于這樣的思路，研究者們進行了使用MEK抑制劑、PIK3CA抑制劑等藥物治療KRAS突變患者的臨床試驗，收獲了一定的效果。 ASCO大會上曾經(jīng)公開了多西他賽聯(lián)合曲美替尼治療KRAS突變非小細胞肺癌患者的療效，整體緩解率為33%，中位無進展生存期4.1個月，中位總生存期11.1個月。 第四，尋找KRAS的合成致死伴侶。 簡單地說，當癌細胞的KRAS發(fā)生突變，又使用藥物抑制KRAS的合成致死伴侶靶標之后，癌細胞的細胞周期會發(fā)生停滯，最終導(dǎo)致癌細胞凋亡。 目前已經(jīng)查明的KRAS突變癌癥（以結(jié)直腸癌為例）合成致死伴侶靶標包括PLK1，部分PLK1抑制劑已經(jīng)在結(jié)直腸癌的治療中發(fā)揮了出色的效果。 01 Onvansertib：緩解率42%！ Onvansertib（PCM-075）是一款新型PLK1抑制劑，研究者在2021年ASCO胃腸道研討會（GI）上公開了其二線治療KRAS陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。 根據(jù)已經(jīng)公開的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，患者的整體緩解率達到42%，其中1例患者進行了根治性的手術(shù)；67%的患者緩解持續(xù)時間在6個月到13個月之間。 通常來說，發(fā)生了KRAS突變的結(jié)直腸癌患者，二線治療的整體緩解率只有約5%，即只有5%的患者能夠在現(xiàn)有方案的治療下得到臨床緩解；而這部分緩解患者的中位無進展生存期是5.7個月，中位總生存期不足12個月?；谶@樣的結(jié)果，研究者預(yù)計將開展Onvansertib的第2階段試驗。 第五，使用免疫方案治療。 在各類靶向治療藥物問世之前，免疫藥物與化療藥物曾是KRAS突變患者最重要的治療方案選擇。我們檢索到了一篇薈萃分析，共統(tǒng)計了9項研究、1716例KRAS突變患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的結(jié)果。 分析的結(jié)果顯示，與KRAS陰性的患者相比，KRAS陽性的患者的緩解率和6個月無進展生存率更高。值得注意的是，這項薈萃分析中還指出，KRAS陽性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的獲益要超過傳統(tǒng)化療。 換句話說，如果沒有療效更確切的靶向治療藥物可用，KRAS突變陽性的患者可以考慮在醫(yī)生的指導(dǎo)下嘗試免疫治療，期望療效很可能會比傳統(tǒng)化療要好。 免疫+靶向，強強聯(lián)手，能否再創(chuàng)奇跡？ 我們都知道，單藥治療無論響應(yīng)率還是持續(xù)時間都是有限的，越來越多的聯(lián)合用藥方案，正在以更好的療效占據(jù)著推薦治療方案中更多的席位。 KRAS突變型癌癥的治療終于走入“正軌”，聯(lián)合方案也成為了自然而然的發(fā)展方向。就在近期，一項使用PI3K/PLK抑制劑Rigosertib聯(lián)合免疫治療藥物PD-1抑制劑納武單抗，共同治療KRAS突變陽性非小細胞肺癌患者的臨床試驗正式開啟。 這將成為KRAS陽性非小細胞肺癌免疫聯(lián)合靶向的代表之一，為更多此類患者、尤其是不適合現(xiàn)有方案的患者，帶來生存的希望。 “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。 |
