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EGFR與其它突變共同存在，該怎么治療？ 非小細胞肺癌的靶向治療，已經(jīng)覆蓋了超過9類的突變亞型，有潛力的靶點更多。大多數(shù)驅(qū)動基因突變的患者，都有可以使用的靶向治療藥物，或有希望通過新藥獲得治療。 但是，仍然有一少部分患者，同時存在兩種或多種能夠用于靶向治療的驅(qū)動基因突變。這種情況比較罕見，因而相關(guān)的研究也比較少，患者的臨床特征、最優(yōu)治療方案以及預(yù)后都不是很明確。 我們搜集了一些相關(guān)的文獻報道，帶大家一起了解一下，這些數(shù)量較少、但治療需求龐大的患者群體的治療情況。 雙驅(qū)動基因突變發(fā)生率如何？ 上海胸科醫(yī)院于2021年6月發(fā)表了一篇統(tǒng)計研究[1]，分析了3077例非小細胞肺癌患者接受二代測序（NGS）的結(jié)果。其中，46例患者（1.5%）同時存在兩種或多種驅(qū)動基因突變。 這些患者中，80%的患者（37/46）為EGFR突變與其它驅(qū)動基因突變的組合，其中包括EGFR+MET（21.6%；8/37）、HER2突變（27%；10/37）、HER2擴增（21.6%；8/37）和KRAS、ALK、MET外顯子14跳躍突變、NTRK、RET等。其它突變組合的患者，則是涉及了HER2、KRAS、MET、ALK和RET等等。  這部分患者的生存情況如何？ 那么，這部分患者接受常規(guī)靶向治療的療效如何呢？ 以EGFR與其它驅(qū)動基因共突變的患者為例。與單獨EGFR突變的患者相比，共突變患者的中位無進展生存期明顯更短（5.4個月 vs 10.5個月）。 其中，部分共突變類型的患者生存期更不理想，包括MET擴增（2.8個月 vs 10.5個月）、HER2擴增（4.2個月 vs 10.5個月）等，患者的無進展生存期更短。不過其它突變與單獨EGFR突變的患者相比，無進展生存期方面沒有明顯的差異（11.0個月 vs 10.5個月）。  那么，這部分患者，究竟應(yīng)該怎樣治療，才能獲得更長的生存期呢？ 讓我們通過幾個案例來了解一下。 案例一[2] 患者男性，54歲，無吸煙史，2017年3月確診為Ⅳ期肺腺癌（cT3N3M1a），存在雙肺、縱隔及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理活檢結(jié)果顯示TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK5/6（-）、TG（-）、ALK（-）、ROS-1（-），二代測序（NGS）結(jié)果顯示存在EGFR外顯子19缺失，不存在KRAS突變。 隨后患者接受了吉非替尼治療，右肺的病灶取得了部分緩解。至2017年9月復(fù)診時，患者疾病進展，在右肺中葉出現(xiàn)了新發(fā)的病灶，活檢再次顯示了EGFR外顯子19缺失及ERBB3（HER3）突變。 患者再次接受了阿法替尼的治療，但效果并不理想；2017年12月，患者改用化療方案（培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗），短暫取得部分緩解后再次進展。 此時的活檢結(jié)果提示，患者出現(xiàn)了EGFR T790M突變。這是一種常見的、第一二代EGFR抑制劑耐藥突變，因此患者使用了第三代EGFR抑制劑奧希替尼。 至2018年10月，患者疾病再次進展。這一次，患者的活檢結(jié)果顯示已經(jīng)不再存在EGFR突變，但查出了KRAS外顯子3（R68S）突變。 這一次，患者選擇了免疫+化療的方案，即納武單抗+白蛋白紫杉醇方案，取得了緩解，時間長達18個月。  病例二[3] 這次的病例來自越南。患者男性，39歲，無吸煙史，2019年8月確診Ⅳc期肺腺癌，存在雙側(cè)肺、顱腦、淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移等廣泛的轉(zhuǎn)移。二代測序（NGS）檢測顯示患者為EGFR外顯子19缺失以及ALK-EML4融合雙突變。 這位患者的治療經(jīng)過非常復(fù)雜。他首先接受了第二代ALK抑制劑色瑞替尼的治療（越南沒有艾樂替尼），緩解持續(xù)了3個月。  但腦部病灶治療效果不佳，因此患者再次接受了腦部放療。隨后，在第4個月時，患者的疾病進展。  隨后的二線治療，患者改用了第一代EGFR抑制劑厄洛替尼。治療3個月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但有癲癇發(fā)作，腦部病灶控制仍然不佳。  這一次的三線治療中，患者改用第三代EGFR抑制劑奧希替尼，希望能夠?qū)δX轉(zhuǎn)移病灶有更好的控制。果然，治療1個月，腦內(nèi)病灶很穩(wěn)定——但縱隔淋巴結(jié)又增大了！  當時，患者的基本情況也很差，ECOG評分僅有3分，完全無法耐受化療。經(jīng)過綜合的考慮，醫(yī)生決定冒險，給患者使用色瑞替尼+奧希替尼的雙靶向藥物聯(lián)合方案。 結(jié)果竟然非常的理想！僅2個月，淋巴結(jié)縮小，腦轉(zhuǎn)移病灶控制穩(wěn)定，患者達到了臨床部分緩解。  至文章發(fā)表時，患者已經(jīng)接受了超過11個月的治療，效果非常理想。從癥狀的角度來說，患者的呼吸道癥狀明顯改善，不再咳嗽，連胸痛和右半身麻痹等癥狀也有了緩解，只有很輕微的皮疹等不良事件。 不知道大家看過上面兩個病例之后，有什么思考呢？ 第一個病例當中，患者在病情的進展過程中出現(xiàn)了EGFR+HER3的雙驅(qū)動基因突變，使用第二代EGFR抑制劑阿法替尼治療，效果并不理想。 第二個病例中，患者為EGFR+ALK雙驅(qū)動基因突變，分別嘗試了EGFR抑制劑和ALK抑制劑之后療效都不理想，短短8個月（從2019年8月確診，至2020年4月?lián)Q用最后的色瑞替尼聯(lián)合奧希替尼方案之前）內(nèi)多次進展，直到醫(yī)生嘗試性地使用了EGFR與ALK兩類抑制劑的聯(lián)合方案，才終于達到了長久的緩解。 顯然，當患者存在兩種或更多種驅(qū)動基因突變的時候，治療中絕對不能忽視其中任何一個，應(yīng)當充分參考基因檢測的結(jié)果，綜合進行考慮。 當然，從這些案例當中我們也可以看出，作為基因檢測的權(quán)威的二代測序（NGS），對于非小細胞肺癌患者的治療，有著指導性的意義。權(quán)威的檢測，才能指導一個完善的方案的提出。 如果大家想要完善權(quán)威的基因檢測，或希望得到關(guān)于現(xiàn)有檢測結(jié)果的權(quán)威指導，或希望申請藥物臨床試驗，可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）獲取幫助。 我們還有專門針對需要進行基因檢測、并且希望申請臨床試驗的癌癥患者的方舟援助計劃，為患者的檢測提供資金援助。 “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。 |
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