拉羅替尼是目前獲批的兩種針對(duì)NTRK融合實(shí)體瘤的靶向藥之一，最近發(fā)表了拉羅替尼治療NTRK融合肺癌的數(shù)據(jù)匯總分析，分析顯示拉羅替尼治療NTRK融合陽(yáng)性肺癌客觀緩解率（ORR）達(dá)73%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)35.4個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)40.7個(gè)月。基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者ORR達(dá)62%，治療期間絕大部分患者未出現(xiàn)顱內(nèi)疾病進(jìn)展。

NTRK融合罕見(jiàn)但又存在于各種實(shí)體瘤，在非小細(xì)胞肺癌中NTRK融合僅占0.2% 至3.3%，因此NTRK靶向藥物的研究通常是納入各種實(shí)體瘤的一籃子研究。研究人員將兩項(xiàng)拉羅替尼治療NTRK融合實(shí)體瘤的臨床研究中20例肺癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。20例患者的中位年齡為48.5歲（范圍，25.0-76.0歲），18例（90%）患者的ECOG體力狀態(tài)為0或1。腫瘤組織學(xué)檢查顯示19例（95%）患者為腺癌，1例（5%）為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。一半的患者有基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，其中兩例先前接受過(guò)腦部放射治療。

7例（35%）患者通過(guò)基于RNA的測(cè)序檢出NTRK融合（4例通過(guò)錨定多重聚合酶鏈反應(yīng)，2例通過(guò)靶向下一代測(cè)序[NGS]，1例通過(guò)全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序）。13例（65%）患者通過(guò)基于DNA的NGS檢出NTRK融合。

16例（80%）患者為NTRK1的融合（融合伴侶：TPM3 [n = 6]，EPS15 [n = 2]，IRF2BP2 [n = 2]，NOS1AP [n = 1]，SQSTM1 [n = 1]，TPR [n = 1]，CD74 [n = 1]，CLIP1 [n = 1]和PRDX1 [n = 1]），4例（20%）患者為NTRK3的融合（融合伴侶：SQSTM1 [n = 2]和ETV6 [n = 2]。

納入研究的肺癌患者先前接受了多種治療。先前全身治療的中位數(shù)為3（范圍，0-6），10例（50%）患者接受過(guò)三種或更多種全身治療。六例（30%）患者先前接受過(guò)免疫治療。

20例患者中5例患者尚未進(jìn)行療效評(píng)估，在15例可評(píng)估的患者中，研究者評(píng)估的ORR為73%（95%CI，45-92）;1例（7%）患者為完全緩解，10例（67%）患者為部分緩解，3例（20%）患者疾病穩(wěn)定，1例（7%）患者疾病進(jìn)展（為顱外非靶病灶），但靶病灶有縮小。因此所有15例患者的靶病灶均有縮小。

圖一 拉羅替尼治療腫瘤變化瀑布圖，藍(lán)色為腦轉(zhuǎn)移患者

患者的治療持續(xù)時(shí)間從0.03+到51.5+個(gè)月不等。至數(shù)據(jù)截取時(shí)，11例（55%）患者仍在接受治療?？陀^緩解（n = 11）的患者中，中位起效時(shí)間為1.8個(gè)月。

圖二 患者治療持續(xù)時(shí)間，綠色箭頭代表仍在治療，灰色圓形代表顱外病灶進(jìn)展，藍(lán)色圓形代表顱內(nèi)病灶進(jìn)展，藍(lán)色為腦轉(zhuǎn)移患者，粉紅色代表疾病進(jìn)展后繼續(xù)拉羅替尼治療，b代表非疾病進(jìn)展原因停藥。

中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR） 為 33.9 個(gè)月（95% CI，5.6 至 33.9），中位隨訪時(shí)間為 17.4 個(gè)月;12個(gè)月和24個(gè)月的DoR率分別為81%和65%。在中位隨訪16.6個(gè)月時(shí)，中位PFS為35.4個(gè)月（95%CI，5.3至35.4）。12個(gè)月和24個(gè)月的PFS率分別為65%和55%。

中位隨訪時(shí)間為16.2個(gè)月時(shí)，中位OS為40.7個(gè)月（95%CI，17.2至不可估量），12個(gè)月和24個(gè)月的OS率分別為86%和75%。

注：靶病灶指可重復(fù)測(cè)量，且易于測(cè)量的病灶，靶病灶總共選定5個(gè)，每個(gè)器官最多2個(gè)。是臨床研究時(shí)方便評(píng)估療效而選定的病灶。

基線時(shí)存在可評(píng)估的 CNS 轉(zhuǎn)移的8例患者的總體（全身）靶病灶均有縮小，縮小范圍為 18% 至 88%。研究者評(píng)估的ORR為63%（95%CI，25-91）;五例（63%）患者為部分緩解，兩例（25%）患者疾病穩(wěn)定，一例（13%）患者疾病進(jìn)展。雖然顱內(nèi)反應(yīng)不是研究終點(diǎn)，但2例患者的CNS轉(zhuǎn)移病灶作為靶病灶納入療效分析，到第4周期治療時(shí)，CNS轉(zhuǎn)移靶病灶分別縮小59%和100%，這2例患者患者之前都沒(méi)有接受過(guò)腦部放療。

所有10例CNS轉(zhuǎn)移患者的治療持續(xù)時(shí)間從0.03+到20.2個(gè)月不等，在數(shù)據(jù)截止時(shí)間仍有3例患者在接受治療。5例患者在僅顱外進(jìn)展后繼續(xù)接受治療，CNS轉(zhuǎn)移病灶得到維持控制。

16例（80%）患者報(bào)告了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，大多為1級(jí)或2級(jí)，沒(méi)有意外或新的不良反應(yīng)。8例（40%）患者治療期間出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)。兩例（10%）患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)（超敏反應(yīng)，體重增加和肌痛），這些被認(rèn)為與拉羅替尼相關(guān)。1例致死性的5級(jí)不良反應(yīng)（心臟驟停）被認(rèn)為與拉羅替尼無(wú)關(guān)。

兩例 （14%） 患者因不良反應(yīng)而需要減少拉羅替尼劑量：一例患者因 2 級(jí) ALT升高 和 2 級(jí) AST 升高，另一例患者因 2 級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（均被認(rèn)為與拉羅替尼相關(guān)）。

三例（15%）患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)而暫停用藥：一例患者因2級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，一名患者因2級(jí)AST和ALT升高，一例患者因3級(jí)超敏反應(yīng)。

沒(méi)有患者因不良反應(yīng)永久停用拉羅替尼。

圖三 拉羅替尼不良反應(yīng)和處理

拉羅替尼后線治療NTRK融合肺癌的中位PFS達(dá)35.4個(gè)月，中位OS達(dá)40.7個(gè)月，數(shù)字上已經(jīng)優(yōu)于一般非小細(xì)胞肺癌一線化療或免疫治療的療效（中位 PFS 為 5.1-10.3 個(gè)月，中位 OS 為 17.1-30.0 個(gè)月）。與另一種獲批的NTRK靶向藥恩曲替尼相比，減量和停藥的患者比例更低，耐受性更好。

雖然拉羅替尼和恩曲替尼對(duì)NTRK融合有較好的療效，各國(guó)專(zhuān)家共識(shí)均推薦NTRK融合實(shí)體瘤患者治療過(guò)程中使用這些靶向藥，但這兩種靶向藥對(duì)NTRK二次突變均無(wú)效，導(dǎo)致耐藥。目前能克制NTRK二次突變的第二代NTRK靶向藥如Selirectinib（LOXO-195）、Repotrectinib (TPX-0005)、Taletrectinib (DS-6051b/AB-106)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段并顯示出一定的療效，期望新藥盡快完成研發(fā)進(jìn)一步延長(zhǎng)NTRK患者生存。

圖四 獲批和在研的NTRK靶向藥

參考資料：

1、Alexander Drilon et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers.

DOI: 10.1200/PO.21.00418 JCO Precision Oncology no. 6 (2022) Published online January 27, 2022.

2、Naoki Haratake,Takashi Seto. NTRK Fusion-positive Nonesmall-cell Lung Cancer: The Diagnosis and Targeted Therapy. Clinical Lung Cancer, Vol. 22, No. 1, 1-5

https:///10.1016/j.cllc.2020.10.013

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