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癌癥免疫療法的興起為廣大癌癥患者帶來了新的希望。其中，CAR-T細(xì)胞療法已被證明是對抗血液類癌癥的強(qiáng)大武器，但它們對抗實(shí)體瘤的效果要差得多，部分原因是一種被稱為T細(xì)胞衰竭的過程。然而，在很大程度上，科學(xué)家們對T細(xì)胞衰竭過程的認(rèn)知還不夠，更多的分子細(xì)節(jié)仍有待進(jìn)一步的闡明。 近日，美國賓夕法尼亞醫(yī)學(xué)院 Carl June 團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction 的研究論文。 這項(xiàng)研究基于一個新的研究模型全面解析用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細(xì)胞的衰竭過程，他們觀察到，模型中的CAR-T細(xì)胞衰竭過程與患者的T細(xì)胞非常相似。該模型還發(fā)現(xiàn)兩種遺傳調(diào)節(jié)因子——ID3和SOX4，在T細(xì)胞衰竭過程中發(fā)揮著重要作用，將它們沉默后將延長CAR-T細(xì)胞的效應(yīng)時間。 CAR-T細(xì)胞，是將來自患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫細(xì)胞T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因重編程，這種重編程改變了患者的T細(xì)胞，使之能夠識別患者體內(nèi)癌細(xì)胞上的抗原標(biāo)記物。隨后，再利用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)擴(kuò)增這些CAR-T細(xì)胞，并將其重新注入患者體內(nèi)以攻擊癌癥。自2017年以來，CAR-T技術(shù)已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療某些淋巴瘤和白血病。令人興奮的是，在許多情況下，CAR-T細(xì)胞在這些癌癥處于晚期時也有良好的治療效果，甚至完全治愈了癌癥患者。然而，當(dāng)T細(xì)胞暴露在目標(biāo)抗原下的時間過長時（大約幾周），就會引發(fā)T細(xì)胞衰竭。也正由于T細(xì)胞衰竭現(xiàn)象的存在，CAR-T細(xì)胞對實(shí)體腫瘤形成的癌癥沒有那么有效，這種現(xiàn)象被認(rèn)為是一種進(jìn)化上的機(jī)制，可以防止這些強(qiáng)大的免疫細(xì)胞對身體造成過多的附帶損害。CAR-T細(xì)胞功在接受抗原刺激過程中逐漸出現(xiàn)衰竭現(xiàn)象在這項(xiàng)新研究中，研究人員在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下開發(fā)了一個T細(xì)胞衰竭模型，以便更深入地研究它，希望找到逆轉(zhuǎn)它的方法。他們將CAR-T細(xì)胞與一種叫做間皮素的細(xì)胞標(biāo)記物（在胰腺和其他一些腫瘤的表面發(fā)現(xiàn)）結(jié)合，并將T細(xì)胞與表達(dá)間皮素的胰腺腫瘤細(xì)胞接觸，持續(xù)四周。在T細(xì)胞衰竭模型中，CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镹K樣細(xì)胞T細(xì)胞的反應(yīng)是表現(xiàn)出典型的衰竭跡象，但也有之前研究中不明顯的跡象。這些新的衰竭現(xiàn)象包括一些T細(xì)胞的身份改變，這樣它們部分地恢復(fù)成一種免疫細(xì)胞類型——NK細(xì)胞，它被認(rèn)為是T細(xì)胞的遠(yuǎn)親。與之相印證，研究團(tuán)隊(duì)也在癌癥患者體內(nèi)耗盡的CAR-T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了同樣的T細(xì)胞向NK細(xì)胞轉(zhuǎn)變的跡象。功能障礙CAR-T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄動力學(xué)更重要的是，研究小組還觀察到CAR-T細(xì)胞的衰竭伴隨著兩種蛋白質(zhì)的水平激增，即ID3和SOX4，它們是免疫細(xì)胞中大量基因的主開關(guān)。進(jìn)一步研究顯示，將ID3和SOX4這兩個T細(xì)胞衰竭開關(guān)沉默之后，可以讓CAR-T細(xì)胞在長時間暴露于腫瘤細(xì)胞后仍然保持其腫瘤殺傷效果。CAR-T細(xì)胞的衰竭伴隨著ID3和SOX4表達(dá)量的激增因此，這項(xiàng)研究指出了一種特定的策略，即抑制ID3和SOX4，這可能有助于CAR-T細(xì)胞更好地對抗實(shí)體腫瘤。賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫療法中心主任、本研究的通訊作者之一 Regina Young 博士說道：“這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，不僅在于它們從本質(zhì)上驗(yàn)證了我們基于細(xì)胞模型探索，CAR-T細(xì)胞生物學(xué)和持續(xù)改進(jìn)免疫治療方面的效用，還在于它們具有潛在的臨床意義，使癌癥患者受益。”總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的新研究表明，ID3和SOX4在T細(xì)胞衰竭中扮演著重要的角色，將其沉默敲除將指導(dǎo)下一代CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展，更有效地對抗實(shí)體癌癥！論文鏈接：https:///10.1016/j.cell.2021.11.016
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