|
巨噬細胞活化綜合征 巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome,MAS)是兒童慢性風濕性疾病的嚴重并發(fā)癥。 簡介 臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，淋巴結及肝脾腫大，全血細胞減少，嚴重肝功能損害，凝血障礙及神經(jīng)系統(tǒng)受累等多臟器病變，骨髓細胞學顯示有分化良好的巨噬細胞吞噬血細胞現(xiàn)象。 又稱繼發(fā)性或反應性噬血性淋巴組織細胞增生癥(secondary orreactive hemophagocytic lymphohistiocytosis),是T淋巴細胞和分化良好的巨噬細胞過度活化和增生，進而產(chǎn)生細胞因子風暴，導致機體異常免疫狀態(tài)，死亡率極高。常并發(fā)于感染、腫瘤和自身免疫性疾病，尤其多見于幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型 誘發(fā)因素 目前MAS的確切觸發(fā)因素不明確，但其與原發(fā)病活動、感染、藥物等因素存在相關性。有證據(jù)顯示，任何感染原均可觸發(fā)MAS的發(fā)生，尤其以EBV和其他皰疹類病毒最多見。近10年文獻資料顯示在治療JIA過程中部分藥物可觸發(fā)MAS。這些藥物包括非甾體類抗炎藥(如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等)、病情改善藥(如金制劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、青霉胺等)及生物制劑[重組可溶性腫瘤壞死因子受體融合蛋白etanercept和infliximab、粒細胞集落刺激因子(G2CSF)、白細胞介素21受體拮抗劑anakinra]等。 發(fā)病機制 最近研究發(fā)現(xiàn)soJIA中MAS的發(fā)病機制可能是穿孔素基因異常表達和自然殺傷細胞(NK細胞)功能紊亂導致機體內(nèi)細胞因子風暴反應所致。 NK細胞功能紊亂 ①、可能解釋為NK細胞在感染早期具有清除感染原，去除引起抗原產(chǎn)生刺激來源；當NK細胞功能減低時，這種清除能力降低，進而導致抗原驅動T細胞持久激活和巨噬細胞活化因子過度產(chǎn)生引起免疫損傷。 ②、可能解釋是與NK細胞的免疫調(diào)節(jié)作用(immunoregulatoryrole)有關。感染清除后，由于細胞毒細胞功能缺陷不能提供清除活化T細胞的凋亡信號，這些T細胞持續(xù)分泌細胞因子，包括γ2干擾素和粒/巨集落刺激因子，進而持久的巨噬細胞活化導致組織浸潤和高水平的TNF2α、IL21和IL26的產(chǎn)生，引起系統(tǒng)和器官損傷。最近報道1例soJIA并MAS患者用環(huán)孢素A治療控制病情后，加用常規(guī)劑量的G2CSF后誘發(fā)加重MAS表現(xiàn)，也支持這一推理。 臨床表現(xiàn) 早期為發(fā)熱和肝脾大；部分患者有皮疹、淋巴結大；常有多器官受累表現(xiàn)甚而多器官衰竭 ①、似重癥敗血癥的表現(xiàn)。發(fā)熱持續(xù)不退，乏力；肝脾大明顯，并呈進行性增大；皮疹無特征性，常為一過性，高熱時顯著；部分患兒有淋巴結增大甚至有巨大淋巴結表現(xiàn)。 ②、50%～60%患者有血液系統(tǒng)受累，主要為凝血障礙導致出血傾向，輕者為皮膚和黏膜瘀點、瘀斑、鼻出血，重者為暴發(fā)性紫癜、胃腸道大出血甚至類似DIC表現(xiàn)。 ③、中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是MAS常見的臨床特征，臨床表現(xiàn)為激惹、極度倦怠伴目光游離、定向障礙、頭痛、抽搐甚至昏迷，部分有頸強直、肌張力增高或降低、顱神經(jīng)麻痹、視乳頭水腫、失明、共濟失調(diào)、偏癱、顱內(nèi)壓增高等。 ④、50%患者有呼吸系統(tǒng)損害，部分患者可進展為呼吸窘迫綜合征及呼吸衰竭，依靠機械通氣維持呼吸。 ⑤、40%～50%患者有腎臟病變，包括血尿、蛋白尿、少尿和無尿；部分患者可出現(xiàn)腎衰竭。 ⑥、近40%患者有心臟改變，包括心包炎、心肌炎、心律失常、擴張性心肌病及心功能衰竭等。 ⑦、此外，患者由于肝功能損害可以表現(xiàn)黃疸、肝區(qū)疼痛以及腹痛、食欲減退等 診斷 血清鐵蛋白≥10000μg/L,伴或不伴噬血細胞現(xiàn)象作為診斷標準。大樣本回顧分析顯示，高血清鐵蛋白(>1000μg/L)和血LDH顯著升高(>1000U/L)分別占90%、89.7%;而TG>2mmol/L和Fib1.5g/L分別占50%和57.4%,因此血清鐵蛋白和LDH增高在診斷中更具敏感性。測定激期和恢復期NK細胞活性亦具有診斷意義。血清鐵蛋白≥10000ug/L,TG≥2.5nmol/L,AST≥40U/L,ALT≥40U/L,Fib≤2.5g/L,γ2GT≥40U/L,血小板計數(shù)≤15×109/L,骨髓涂片噬血細胞改變以及肝脾大。其他：體溫>38℃、淋巴結大、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、關節(jié)炎、皮疹、出血、白細胞計數(shù)≤4×109/L、ESR≤50mm/1h、LDH≥900U/L、膽紅素≥20.5μmol/L及血鈉≤130mmol/L。 最具鑒別意義的臨床指標是出血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(DOR分別為67和63),實驗室指標是PLT降低,≤15×109/L.(DOR=1092)、AST升高(DOR=247)、白細胞減少(DOR=70)以及低Fib血癥(DOR=165)。 .參考指標：臨床表現(xiàn)還包括發(fā)熱持續(xù)不退、脾大、全身淋巴結大以及不相稱的關節(jié)炎改善表現(xiàn)；實驗室指標還包括貧血、ESR下降、ALT和LDH增高、黃疸、FDP陽性、高三酰甘油血癥、血鈉降低、清蛋白降低以及高鐵蛋白血癥。如果患兒具備2項或以上實驗室指標或者具備2項或多項臨床/實驗室指標即可診斷MAS,骨穿組織學病理檢查僅在可疑病例時進行 初步診斷標準 ①、臨床標準 (1)CNS功能障礙(易激惹、定向力障礙、嗜睡、頭痛、抽搐、昏迷) (2)出血表現(xiàn)(紫癜、易出血、黏膜出血) (3)肝睥增大(肋緣下≥3 cm) ②、實驗室標準 (1)血小板≤15×109/L (2)谷草轉氨酶>59 U/L (3)白細胞≤4.O×109/L (4)纖維蛋白原降低(≤2.5 g/L) ③、組織學標準 骨髓有巨噬細胞吞噬血細胞的證據(jù) 診斷原則：診斷MAS需要任何2個或以上的實驗室標準,3個或以上的臨床和(或)實驗室標準。骨髓中發(fā)現(xiàn)吞噬血細胞，僅僅是對于可疑病例才必須具備。 治療 一般治療 針對觸發(fā)MAS的不同誘因，進行抗感染和抗病毒治理，停用可疑藥物。 藥物治療 (1)激素:MAS病情輕重不等，輕癥患兒選擇口服潑尼松,1～2mg/(kg?d),癥狀體征和實驗室指標好轉后減量；重癥患兒使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療,15～30mg/(kg?d),連續(xù)使用3～5d改為口服激素維持。但是部分患兒對激素治療不敏感。 (2)環(huán)孢素：愈來愈多的臨床證實環(huán)孢素在MAS治療中具有卓越的療效，其作用機制可能為: ①環(huán)孢素早期抑制了T細胞的活化，使編碼細胞因子的基因轉錄失敗; ②影響TNF2α、IL26、IL21產(chǎn)生; ③抑制巨噬細胞誘導NO合成酶和環(huán)氧化酶22表達，使NO和前列環(huán)素E2的產(chǎn)生減少; ④抑制關鍵細胞表面共刺激分子表達，改變樹突細胞的抗原提呈功能。MAS極期可靜脈給藥,2～8mg/(kg?d),大多在24～48h癥狀緩解，緩解后改為4～6mg/(kg?d)分次口服。 總之環(huán)孢素A能通過抑制巨噬細胞和T細胞而達到治療MAS的有效作用，所以也有學者將其定為治療MAS的一線藥物。 (3)大劑量丙種球蛋白：大劑量丙種球蛋白在MAS出現(xiàn)高鐵蛋白血癥時具有顯著效果，已知在血清鐵蛋白處于高峰值的2d以內(nèi)使用效果尤佳。一般采用1g/(kg?d),2d[24～26]。 (4)生物制劑：由于MAS呈高促炎性細胞因子狀態(tài)，生物制劑越來越多用于MAS治療。新近報道在應用infliximab和etanercept治療部分結締組織疾病患者時，發(fā)現(xiàn)同時并MAS患者，臨床癥狀和體征緩解更快。其他文獻資料亦提示IL2R單克隆抗體tocilizumab(Actemra,MRA)在JIA患者并MAS時具有較好的療效。 (5)自體干細胞移植：新近開展的自體干細胞移植為MAS的治療開辟了新的前景。 (6)其他：有報道使用環(huán)磷酰胺和其他免疫抑制劑、化療藥物(如VP和VP16)、ATG以及血漿置換等治療 總結 總之,MAS是風濕性疾病，尤其SOJ IA的一種嚴重并發(fā)癥，在臨床實踐中并非少見，需要廣大臨床醫(yī)師提高對該病的認識，早期發(fā)現(xiàn)可能的跡象，從而早期診斷。關于MAS病因、發(fā)病機理的認識還在探討，還需要進行基礎免疫學、遺傳學的研究，探討其實質(zhì)；從臨床角度來說，還沒有標準的診療常規(guī)，需要進行關于臨床診斷指南、治療方法的研究，建立更科學的診斷治療指南。 |
|
|
來自： 道佛儒醫(yī)舊葫蘆 > 《待分類》
