SIRT5是Sirtuins中的一員，與家族其他成員不同，它具有極低的去乙?；富钚?，主要調(diào)控三種賴氨酸修飾——琥珀酰化、丙二?；臀於；?。既往研究利用質(zhì)譜分析技術(shù)，已鑒定出上千個(gè)SIRT5潛在底物，而SIRT5對(duì)其底物蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制及其生物學(xué)功能卻知之甚少。復(fù)旦葉丹團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道SIRT5在細(xì)胞抵抗氧化過程中發(fā)揮重要作用：發(fā)現(xiàn)SIRT5通過去琥珀?；腿ノ於；揎棧謩e激活NADPH產(chǎn)生相關(guān)代謝酶IDH2和G6PD的活性，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激能力 （EMBO Reports，2016）【1】；發(fā)現(xiàn)SIRT5除了定位于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體，還通過其N端PTS2序列定位于過氧化物酶體，調(diào)控過氧化氫（H₂O₂）產(chǎn)生和細(xì)胞氧化-還原穩(wěn)態(tài)（EMBO Reports，2018）【2】。與Sirtuins家族其他成員相比，SIRT5表達(dá)在肝癌組織中下調(diào)尤為顯著。那么，SIRT5是否及如何促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展？缺乏來自動(dòng)物模型的遺傳學(xué)證據(jù)。

2022年3月12日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹團(tuán)隊(duì)在Journal of Hepatology雜志上以長文形式發(fā)表了題為Loss of SIRT5 promotes bile acid-induced immunosuppressive microenvironment and hepatocarcinogenesis的研究論文。首次報(bào)道了SIRT5調(diào)控肝細(xì)胞中膽汁酸合成，而失調(diào)導(dǎo)致初級(jí)膽汁酸異常積累，影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）極化和重塑微環(huán)境并促進(jìn)肝癌細(xì)胞免疫逃逸。

研究發(fā)現(xiàn)在YAP癌基因表達(dá)的肝細(xì)胞中，Sirt5敲除導(dǎo)致底物蛋白的?；揎椩黾樱ㄟ^氧化物酶體中膽汁酸合成的限速酶，即?；o酶A氧化酶2（ACOX2）的琥珀?；缴吆突钚栽黾?，促進(jìn)牛黃膽酸（T-CA）等初級(jí)膽汁酸合成。牛黃膽酸可作為信號(hào)分子，激活FXR通路和促進(jìn)M2抗炎型TAM極化，促進(jìn)肝癌細(xì)胞免疫逃逸和腫瘤生長。更為重要的是，口服降膽固醇藥物—消膽胺能降低小鼠體內(nèi)牛黃膽酸水平，改變TAM免疫特性，顯著抑制Sirt5敲除的促腫瘤生長作用。與動(dòng)物模型的結(jié)果相符，原發(fā)性肝癌患者血漿中牛黃膽酸等膽汁酸水平普遍升高，并與腫瘤組織中SIRT5低表達(dá)和M2型TAM數(shù)量增加相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了SIRT5影響肝細(xì)胞代謝和重塑免疫微環(huán)境的作用及機(jī)理。該工作豐富了人們對(duì)SIRT5調(diào)控過氧化物酶體代謝的科學(xué)認(rèn)識(shí)，也為研究?；揎椪{(diào)控代謝并影響腫瘤細(xì)胞（種子）與微環(huán)境（土壤）之間相互作用提供了新視角。

模式圖：牛黃膽酸影響巨噬細(xì)胞極化和重塑腫瘤微環(huán)境

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院2015級(jí)博士生孫仁強(qiáng)為本文第一作者，該工作得到了北卡羅來納大學(xué)熊躍教授和加州大學(xué)圣地亞哥分校管坤良教授的支持，還有復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科郭瑋、中國科學(xué)院上海藥物所研究員謝岑、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副教授劉穎、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員童雪梅、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院研究員趙冰、賀西格賽音老師，以及復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員錢茂祥的合作支持。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科史穎弘、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院青年副研究員王璞、研究員葉丹為共同通訊作者。

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https://www./science/article/abs/pii/S0168827822001398