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彌漫性系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）因內(nèi)臟受累而擁有不低的死亡率，因此臨床常常熱衷于聚焦識(shí)別早期內(nèi)臟受累與并發(fā)癥的治療上，卻在疾病管理中忽略了dcSSc另一大問題——皮膚受累。最重要的是，皮膚受累的進(jìn)展性疼痛、皮膚增厚、瘙癢對(duì)患者的生存質(zhì)量影響重大，并且時(shí)至今日，尚無(wú)固定的改善病情療法。這一局面恰好成為了dcSSc管理的阿基里斯之踵。如何面對(duì)這一弱點(diǎn)？不妨從Nature Reviews發(fā)表的一篇研究中汲取經(jīng)驗(yàn)。
當(dāng)患者手部出現(xiàn)腫脹和疼痛時(shí)，常被誤診為關(guān)節(jié)炎或腕管綜合征，但dcSSc患者的手指皮膚幾周后可變硬，由此可以與上述兩種疾病做出鑒別診斷。此外，dcSSc的特征是皮膚受累迅速，可進(jìn)展到肘部或膝蓋附近，甚至包括軀干。相反，在局限性SSc（lcSSc）患者中，皮膚受累僅限于四肢，即肘部和膝蓋的遠(yuǎn)端以及面部和頸部。在早期dcSSc的炎癥階段，當(dāng)皮膚受累開始進(jìn)展時(shí)，通常表現(xiàn)為瘙癢和疼痛，并可能發(fā)生色素沉積變化。在所有癥狀中，瘙癢通常是最困擾早期dcSSc患者的皮膚癥狀，早期炎癥消退后癥狀就會(huì)消失。
同時(shí)，皮膚可出現(xiàn)緊繃而導(dǎo)致附近部位攣縮，尤其是手指屈曲畸形（圖2a），肘膝關(guān)節(jié)也會(huì)受此攣縮影響，從而使患者關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍減小，如肩、踝、距下關(guān)節(jié)和跗中關(guān)節(jié)等。此外，攣縮也易導(dǎo)致難治性的潰瘍，并可能引發(fā)骨髓炎。而在少數(shù)情況下，皮膚會(huì)因緊繃而出現(xiàn)小的淺表潰瘍（圖2b）。患者皮膚病的嚴(yán)重程度（由改良的Rodnan皮膚評(píng)分，即mRSS評(píng)估）通常會(huì)在發(fā)病后3-5年內(nèi)趨于平穩(wěn)，而后皮膚逐漸軟化、萎縮，此后幾年皮膚可能不再增厚。然而，攣縮卻持續(xù)存在，通常并不可逆（圖2c）。
a.早期手指屈曲攣縮；b.早期的淺表皮膚潰瘍；c.后期的持續(xù)性攣縮（圖片版權(quán)方Northern Care Alliance NHS Foundation Trust）
盡管人們很早就意識(shí)到早期dcSSc的皮膚受累可給患者帶來(lái)痛苦、甚至毀容、致殘，但這些疾病相關(guān)的受累情況近年來(lái)才開始有量化工具可以描述。歐洲硬皮病觀察性研究（ESOS）[2]從19個(gè)國(guó)家的326名早期dcSSc患者（從皮膚增厚開始的平均病程為11.9個(gè)月）中得出結(jié)論：皮膚增厚越多，殘疾（尤其是手部殘疾）、疼痛和疲勞的程度就越甚，而皮膚增厚意味著疾病加劇。皮膚受累能使患者遭受病痛并且有一定致殘作用，廣泛的皮膚受累進(jìn)展可能指向更糟糕的預(yù)后。研究表明，皮膚受累評(píng)分高的患者生存率降低[3]。歐洲硬皮病試驗(yàn)和研究數(shù)據(jù)庫(kù)（EUSTAR）的數(shù)據(jù)分析表明：在dcSSc患者中，皮膚受累進(jìn)展者的生存率低于無(wú)皮膚受累進(jìn)展者，而皮膚增厚較少的患者生存率則相對(duì)提高[4]。一些研究者發(fā)現(xiàn)，高“皮膚厚度進(jìn)展率”（首次就診時(shí)的mRSS除以患者報(bào)告的皮膚增厚持續(xù)時(shí)間）是早期死亡率和硬皮病腎危象的先兆[5]。因此，準(zhǔn)確定義疾病進(jìn)展并開發(fā)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展趨勢(shì)的工具，對(duì)改善患者預(yù)后意義非凡。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)進(jìn)展性皮膚受累可以使臨床醫(yī)生更明確地使用免疫抑制劑或者造血干細(xì)胞移植療法（HSCT）進(jìn)行干預(yù)，尤其是HSCT治療已收獲相關(guān)死亡率顯著下降的階段性成果。同時(shí)，疾病進(jìn)展定義和預(yù)測(cè)工具的開發(fā)也對(duì)相關(guān)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有所裨益。在傳統(tǒng)定義中，疾病進(jìn)展為“12個(gè)月內(nèi)有22-24天內(nèi)有5個(gè)測(cè)量部位的mRSS評(píng)分增加25%”。除此以外，亦有文獻(xiàn)認(rèn)為肌腱摩擦、抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性[5]與皮膚受累進(jìn)展相關(guān)。值得注意的是，一些研究認(rèn)為低mRSS、短病程和關(guān)節(jié)滑膜炎是疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，而高基線mRSS且無(wú)肌腱摩擦也可在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展中有一定意義，因?yàn)閙RSS＞22的患者不太可能有進(jìn)展性皮膚受累[6]。不同于聚焦mRSS評(píng)分，一些研究開始研究患者皮膚整體基因表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SSc患者皮膚確實(shí)具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜。例如，一些樣本表現(xiàn)出類似于健康個(gè)體轉(zhuǎn)錄譜，但也出現(xiàn)明顯纖維化和炎癥特征的樣本。此外，這些研究也發(fā)現(xiàn)：SSc患者的皮膚基因表達(dá)譜會(huì)隨時(shí)間變化，并且與皮膚受累的臨床進(jìn)展過程平行[7-9]。因此，SSc皮膚基因表達(dá)特征也有望助力預(yù)測(cè)dcSSc預(yù)后[10]。已有研究將一些基因作為生物標(biāo)志物進(jìn)行探索，相信假以時(shí)日也能帶來(lái)驚喜[11]。然而，當(dāng)前除了疾病持續(xù)時(shí)間、基線皮膚受累評(píng)分和抗RNA聚合酶III抗體陽(yáng)性狀態(tài)等臨床預(yù)測(cè)因素外，尚不清楚皮膚基因表達(dá)譜在預(yù)測(cè)治療反應(yīng)上的效用。除了概念層面的定義，理化技術(shù)層面的工具也在評(píng)估病情進(jìn)展方面有所發(fā)揮：非侵入性的影像方法如高頻超聲和光學(xué)相干斷層掃描（OCT）在測(cè)量皮膚厚度和皮膚膠原蛋白中潛力巨大，而硬度計(jì)也作為一種測(cè)量皮膚硬度的方法被重新審視價(jià)值。隨著診療理念的迭代進(jìn)步，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)綜合評(píng)分法也蘊(yùn)藏著希望。綜合評(píng)分法包含多個(gè)因素，或許比單個(gè)指標(biāo)更能代表疾病狀態(tài)。目前尚無(wú)專門針對(duì)SSc患者皮膚受累的綜合評(píng)分系統(tǒng)。但美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的臨時(shí)綜合反應(yīng)指數(shù)（CRIS）已在多項(xiàng)研究中用于dcSSc患者的評(píng)估[1]，ACR-CRIS包括五項(xiàng)指標(biāo)：mRSS、預(yù)測(cè)用力肺活量占比（FVC）、健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)（HAQ-DI），以及患者/臨床醫(yī)生的總體評(píng)估量表（PGA/PhGA）。盡管目前SSc無(wú)法治愈，但現(xiàn)實(shí)推著臨床工作者不斷往前走，最重要的就是優(yōu)化疾病管理策略，尤其是對(duì)皮膚受累進(jìn)展的患者進(jìn)行對(duì)癥治療、免疫抑制治療或HSCT治療。早期dcSSc中皮膚增厚的患者中，較優(yōu)的管理模式如圖3所示。
圖3.早期dcSSc皮膚受累進(jìn)展患者優(yōu)化管理模式[1]
早期dcSSc往往很難識(shí)別，導(dǎo)致延誤診斷，這對(duì)于早期治療內(nèi)臟受累以及患者的教育和溝通等均有影響。這個(gè)問題可以通過提高醫(yī)生對(duì)dcSSc的認(rèn)知來(lái)改善（尤其是提高對(duì)于皮膚增厚的敏感認(rèn)知）。此外，雷諾現(xiàn)象通常先于明確的SSc診斷出現(xiàn)，所以傳統(tǒng)觀念認(rèn)為雷諾現(xiàn)象是dcSSc的一種特征癥狀，但也需謹(jǐn)記：雷諾現(xiàn)象有時(shí)發(fā)生在皮膚受累進(jìn)展之后，因此將雷諾現(xiàn)象作為“信號(hào)“的想法不能形成思維定勢(shì)。
治療措施上，早期dcSSc皮膚受累管理主要以4個(gè)方面為主：鎮(zhèn)痛、止癢、理療和作業(yè)治療。而近年來(lái)，人們也越來(lái)越強(qiáng)調(diào)臨床心理學(xué)介入的意義。①鎮(zhèn)痛：許多無(wú)痛覺的早期dcSSc患者對(duì)皮膚受累導(dǎo)致的疼痛癥狀容易缺乏充分認(rèn)知，須使患者明白疾病攣縮和潰瘍可加劇疼痛，而這種疼痛需要止痛治療。此類疼痛可能有神經(jīng)源性成分，可考慮加普瑞巴林、加巴噴丁進(jìn)行治療，也可轉(zhuǎn)診到疼痛?？七M(jìn)行治療。 ②止癢：瘙癢的對(duì)癥治療充滿挑戰(zhàn)，常規(guī)治療可采用抗組胺藥，但效果欠佳。有患者經(jīng)驗(yàn)表示，含薄荷醇的水乳劑有一定止癢作用，亦有未經(jīng)證實(shí)的經(jīng)驗(yàn)表示小劑量潑尼松龍可以緩解瘙癢。然而，潑尼松龍是引起硬皮病腎危象的危險(xiǎn)因素，使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。
③理療和作業(yè)療法：雖然鮮有研究關(guān)注物理療法和作業(yè)療法在早期dcSSc中的價(jià)值，但這些療法或許有助于維持、保留患者的運(yùn)動(dòng)功能和最大限度地發(fā)揮功能，如伸展運(yùn)動(dòng)、水療等未經(jīng)證實(shí)的療法。④臨床心理學(xué)干預(yù)：一些早期dcSSc患者認(rèn)為其對(duì)自己的疾病感到“不知所措“和“失控”，而這種感覺在某些程度上與皮膚受累導(dǎo)致的疼痛和疲勞等有關(guān)。因此，這類患者也可考慮尋求臨床心理治療。⑤免疫抑制劑治療：英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）、英國(guó)風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人士協(xié)會(huì)（BHPR）和EULAR都有相關(guān)建議，認(rèn)為應(yīng)該對(duì)SSc的皮膚病進(jìn)行免疫抑制劑治療[12-13]。BSR/BHPR建議使用霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺，而EULAR建議使用甲氨蝶呤。⑥糖皮質(zhì)激素治療：對(duì)于早期dcSSc患者是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素，這一問題仍充滿爭(zhēng)議[14]。糖皮質(zhì)激素可能會(huì)減少早期dcSSc患者的皮膚源性瘙癢和疼痛，因?yàn)椴糠謱W(xué)者認(rèn)為這些癥狀由皮膚炎癥引起。但大劑量使用糖皮質(zhì)激素是腎危象的危險(xiǎn)因素，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。⑦自體HSCT：HSCT一般用于特定的快速進(jìn)展性dcSSc患者，多項(xiàng)研究表明接受HSCT治療的患者與接受環(huán)磷酰胺治療的患者相比，在mRSS方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。除此以外，HSCT治療相關(guān)死亡率在54個(gè)月時(shí)為3%，在72個(gè)月時(shí)為6%，已低于先前17%的死亡率[15]，這也側(cè)面反映了篩選適應(yīng)證患者的重要性。目前，HSCT僅適用于對(duì)免疫抑制療法反應(yīng)差的患者，能否作為一線治療仍有待討論。⑧其他治療：靜脈注射伊洛前列素廣泛用于治療SSc相關(guān)的指血管病變，也有研究發(fā)現(xiàn)有其他功效，一些未經(jīng)證實(shí)的經(jīng)驗(yàn)表明靜脈注射伊洛前列素有助于治愈皮膚緊繃程度劇烈患者的淺表潰瘍（圖1b），這也揭示了類似潰瘍病存在缺血相關(guān)的問題。當(dāng)下，我們可以結(jié)合病程、皮膚受累的程度、自身抗體狀態(tài)以及皮膚活檢標(biāo)本的基因表達(dá)譜來(lái)預(yù)測(cè)疾病皮膚受累進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，也可進(jìn)一步明確造血干細(xì)胞移植適應(yīng)患者的選擇，并可通過mRSS評(píng)分的局限性認(rèn)知開發(fā)其他結(jié)局指標(biāo)，包括患者報(bào)告、非侵入性影像方法和綜合評(píng)分等，最終明確早期dcSSc的優(yōu)化實(shí)踐方案，結(jié)合疼痛管理、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)、免疫抑制治療以及臨床試驗(yàn)讓患者最大程度獲益。[1] Herrick AL, Assassi S, Denton CP. Skin involvement in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: an unmet clinical need [published online ahead of print, 2022 Mar 15]. Nat Rev Rheumatol. 2022;1-10. doi:10.1038/s41584-022-00765-9[2] Herrick AL, Pan X, Peytrignet S, et al. Treatment outcome in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the European Scleroderma Observational Study (ESOS). Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1207-1218. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210503[3] Ledoult E, Launay D, Béhal H, et al. Early trajectories of skin thickening are associated with severity and mortality in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):30. Published 2020 Feb 18. doi:10.1186/s13075-020-2113-6[4] Wu W, Jordan S, Graf N, et al. Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) cohort. Ann Rheum Dis. 2019;78(5):648-656. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213455[5] Domsic RT, Rodriguez-Reyna T, Lucas M, Fertig N, Medsger TA Jr. Skin thickness progression rate: a predictor of mortality and early internal organ involvement in diffuse scleroderma [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1350]. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):104-109. doi:10.1136/ard.2009.127621[6] Maurer B, Graf N, Michel BA, et al. Prediction of worsening of skin fibrosis in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis using the EUSTAR database. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1124-1131. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205226[7] Skaug B, Khanna D, Swindell WR, et al. Global skin gene expression analysis of early diffuse cutaneous systemic sclerosis shows a prominent innate and adaptive inflammatory profile. Ann Rheum Dis. 2020;79(3):379-386. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215894[8] Franks JM, Martyanov V, Cai G, et al. A Machine Learning Classifier for Assigning Individual Patients With Systemic Sclerosis to Intrinsic Molecular Subsets. Arthritis Rheumatol. 2019;71(10):1701-1710. doi:10.1002/art.40898[9] Skaug B, Lyons MA, Swindell WR, et al. Large-scale analysis of longitudinal skin gene expression in systemic sclerosis reveals relationships of immune cell and fibroblast activity with skin thickness and a trend towards normalisation over time. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):516-523. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221352[10] Assassi S, Swindell WR, Wu M, et al. Dissecting the heterogeneity of skin gene expression patterns in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(11):3016-3026. doi:10.1002/art.39289[11] Rice LM, Ziemek J, Stratton EA, et al. A longitudinal biomarker for the extent of skin disease in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(11):3004-3015. doi:10.1002/art.39287[12] Denton CP, Hughes M, Gak N, et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016;55(10):1906-1910. doi:10.1093/rheumatology/kew224[13] Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-1339. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209909[14] Herrick A L . Controversies on the use of steroids in systemic sclerosis[J]. Journal of Scleroderma & Related Disorders, 2017, 2(2):84-91[15] Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, et al. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018;378(1):35-47. doi:10.1056/nejmoa1703327本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道本文作者：桂枝
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