結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大常見癌癥，也是第二大癌癥相關(guān)死亡原因。根據(jù)一項(xiàng)估計(jì)，2020年有190萬(wàn)例結(jié)直腸癌病例，超過(guò)93.5萬(wàn)人死亡。大多數(shù)早期結(jié)直腸癌患者可以通過(guò)手術(shù)治愈，但晚期結(jié)直腸癌患者確診時(shí)預(yù)后較差。

目前，奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(即FOLFOX方案)被廣泛用作晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案。然而，由于缺乏有效的預(yù)測(cè)標(biāo)記物來(lái)確定哪些患者將從此類治療中受益，因此這種反應(yīng)并不令人滿意。

盡管在過(guò)去的幾十年里已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，但結(jié)直腸癌對(duì)奧沙利鉑耐藥的分子機(jī)制仍然知之甚少。因此，尋找有效的診斷和治療結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)迫在眉睫。

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近日，中南大學(xué)的研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer”的文章，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了以ELFN1-AS1和EZH2為靶點(diǎn)的藥物在細(xì)胞存活和奧沙利鉑耐藥方面的潛力，這是基于它們對(duì)Meis1表達(dá)的控制，值得進(jìn)一步驗(yàn)證作為一種前瞻性的治療策略。

奧沙利鉑廣泛用于結(jié)直腸癌(CRC)的一線治療，但估計(jì)有50%的患者最終會(huì)因?yàn)楂@得性耐藥性而停止治療。這項(xiàng)研究表明，在結(jié)直腸癌中檢測(cè)到Meis1的表達(dá)減弱，并損害了結(jié)直腸癌患者的生存。

Meis1通過(guò)阻止DNA損傷修復(fù)而損害小鼠的CRC細(xì)胞存活率和腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)了CRC細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性。從機(jī)制上講，Meis1抑制后的奧沙利鉑耐藥性嚴(yán)重依賴于FEN1表達(dá)的增強(qiáng)。

隨后，研究者證實(shí)了EZH2-DNMT3a被lncRNA ELFN1-AS1輔助定位Meis1的啟動(dòng)子，從表觀遺傳上抑制了Meis1的轉(zhuǎn)錄。在此基礎(chǔ)上，針對(duì)Meis1在奧沙利鉑耐藥中的作用進(jìn)行了治療，該結(jié)果表明，奧沙利鉑與ELFN1AS1 ASO或EZH2抑制劑GSK126聯(lián)合使用可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥性。

結(jié)直腸癌ELFN1/AS1/EZH2/DNMT3a/Meis1/FEN1軸的主要分子機(jī)制模型和藥物干預(yù)示意圖

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綜上所述，這項(xiàng)研究闡述了結(jié)直腸癌中MEIS1降低的潛在機(jī)制及其在奧沙利鉑耐藥中的作用。Meis1抑制后的奧沙利鉑耐藥性嚴(yán)重依賴于增強(qiáng)FEN1的表達(dá)。MEIS1的表達(dá)受損是由EZH_2DNMT3a輔助lncRNA ELFN1-AS1介導(dǎo)的，位于MEIS1的啟動(dòng)子上，從表觀遺傳上抑制了MEIS1的轉(zhuǎn)錄。

Meis1可提高小鼠結(jié)直腸癌細(xì)胞的活力和腫瘤生長(zhǎng)，并通過(guò)阻止DNA損傷修復(fù)來(lái)增強(qiáng)奧沙利鉑對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞退行性變的敏感性。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了以ELFN1-AS1或EZH2為靶點(diǎn)的藥物在細(xì)胞存活和奧沙利鉑耐藥方面的潛力，這是基于它們對(duì)Meis1表達(dá)的控制，值得進(jìn)一步驗(yàn)證作為一種前瞻性的治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yimin Li et al. Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 30;7(1):87. doi: 10.1038/s41392-022-00902-6.