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Illumina經(jīng)過(guò)廿余載的發(fā)展，一直雄踞NGS的龍頭。俗話說(shuō)，打江山容易守江山難。在這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)中，專利就是武器，也是圈地插旗不可少的盾牌。 Illumina很擅長(zhǎng)打仗，打?qū)＠偎静辉谠捪?。從早期跟昂飛在芯片上杠，到后面跟羅氏在NIPT上死磕，再到后面與哥倫比亞大學(xué)/Qiagen在核心測(cè)序?qū)＠细杉埽昵坝珠_始跟華大在合成測(cè)序化學(xué)上持續(xù)拉鋸，Illumina法務(wù)團(tuán)隊(duì)警覺地時(shí)刻關(guān)注那些可能侵犯領(lǐng)地、造成威脅的“異類”。 在大國(guó)博弈的洪流中，Illumina與華大之間的專利戰(zhàn)格外引人關(guān)注。自2019年以來(lái)，Illumina在美國(guó)、歐洲、中國(guó)香港等近20個(gè)國(guó)家/地區(qū)起訴華大系公司專利或商標(biāo)侵權(quán)（涉及BGI、智造、Complete Genomics、甚至是公司的經(jīng)銷商、客戶）。目前，這場(chǎng)專利戰(zhàn)在多個(gè)國(guó)家的訴訟還未完結(jié)。華大智造在提交的最終招股書中提示，僅在年2020，可能發(fā)生的訴訟賠償及法律費(fèi)用賠償達(dá)到了4000多萬(wàn)元。 在不同地區(qū)的專利訴訟中，地方法院所作出的保全措施包括臨時(shí)禁令、扣押和法院確認(rèn)的承諾這三類。在美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家開展的臨時(shí)/永久禁令無(wú)疑對(duì)于華大的銷售和商業(yè)活動(dòng)影響最大。這其中，在美國(guó)的訴訟又備受關(guān)注，關(guān)系到華大能不能打入Illumina的大本營(yíng)，也關(guān)系到Illumina能不能守住主要的營(yíng)收市場(chǎng)。（Illumina在美國(guó)市場(chǎng)過(guò)去三年的收入及總營(yíng)收占比分別為18.59 億美元/52.5%、16.55 億美元/51.1%、21.95 億美元/48.5%（2019年到21年20）。） Illumina先是于2019 年開始指控華大基因的 StandardMPS 測(cè)序方法侵犯了其美國(guó)專利7,566,537 和 9,410,200。年2020初，又再次提起訴訟，指控華大推出的升級(jí)版CoolMPS試劑侵犯了其美國(guó)專利號(hào)7,541,444和7,771,973以及10,480,025 。美國(guó)地方法院隨即授予 Illumina 初步禁令，禁止華大在美國(guó)分銷和推廣其涉訴測(cè)序產(chǎn)品。這一禁令基本上涵蓋了華大的所有測(cè)序儀（包括 MGISEQ-T7、DNBSEQ-G400（國(guó)內(nèi)的MGISEQ-2000）、DNBSEQ-G50（國(guó)內(nèi)稱為 MGISEQ-200）、BGISEQ-500 和 BGISEQ-50等），還包括配套使用的樣品文庫(kù)制備試劑盒。 總結(jié)來(lái)看，Illumina起訴華大的侵權(quán)專利大體落入了4個(gè)專利族（相同發(fā)明方案在不同國(guó)家地區(qū)公開），包含了測(cè)序過(guò)程中使用到的一些組分，包括修飾核苷酸、抗壞血酸緩沖劑、熒光染料和聚合酶等。而在上述的美國(guó)訴訟中提到的幾個(gè)專利都是“修飾核苷酸”的主張，涉及到Illumina自己使用的3'-O-疊氮甲基封閉基團(tuán)及合成疊氮基的化學(xué)體系。而這五個(gè)專利中， '444 專利所聲稱的權(quán)利要求是最廣泛的，并且擁有最長(zhǎng)的剩余壽命，2023 年 6 月才到期，而其他的如'973專利將于今年8月到期。（歐洲和香港地區(qū)的同族專利都要到2023年8月才到期。）
不可否認(rèn)的是，修飾核苷酸包括可逆終止子的開發(fā)是推動(dòng)過(guò)去20多年中高通量測(cè)序成本大幅降低的關(guān)鍵技術(shù)突破之一。它既成就了Illumina在過(guò)去十多年的業(yè)務(wù)快速增長(zhǎng)并躍居行業(yè)龍頭，同時(shí)Illumina也驗(yàn)證了可逆終止的合成測(cè)序化學(xué)體系的有效性，而且能夠被持續(xù)開發(fā)優(yōu)化以進(jìn)一步提高通量和準(zhǔn)確率。
可逆終止子核苷酸修飾是構(gòu)成Illumina SBS化學(xué)體系的關(guān)鍵
大名鼎鼎的'444專利 2022年3月，美國(guó)加州地方法院授予了Illumina永久禁令，在年2020初步禁令的基礎(chǔ)上，禁止華大系公司在美國(guó)進(jìn)行推廣銷售測(cè)序產(chǎn)品或開展涉訴專利內(nèi)容的研發(fā)，判給Illumina 800 萬(wàn)美元的專利侵權(quán)賠償金（比之前預(yù)想的幾倍之多還是少了不少）。但同時(shí)允許華大在專利到期之后可以進(jìn)行實(shí)際產(chǎn)品的銷售。所以，華大智造有可能會(huì)今年8 月23日之后在美國(guó)開始銷售基于CoolMPS 技術(shù)的產(chǎn)品。
從上表中專利申請(qǐng)及優(yōu)先權(quán)來(lái)看，這些專利僅在美國(guó)、歐洲部分國(guó)家及中國(guó)香港地區(qū)存在有效保護(hù)范圍，除此之外，專利訴訟的戰(zhàn)火應(yīng)該不會(huì)延伸到其他地域。針對(duì)專利訴訟，一般作為被告，公司通常會(huì)進(jìn)行專利無(wú)效申請(qǐng)或抗辯，以及不侵權(quán)抗辯，同時(shí)還會(huì)針對(duì)原告/競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手涉嫌侵犯自己公司的專利權(quán)提起侵權(quán)訴訟。所以，在這兩家公司紛紛擾擾龐復(fù)的訴訟背景下，華大的確也通過(guò)自己的律師團(tuán)隊(duì)采用了這些策略來(lái)應(yīng)對(duì)，英國(guó)法院已經(jīng)裁定Illumina '412專利無(wú)效，而Complete Genomics也在2019年5月起訴了Illumina ，指控其 NovaSeq、NextSeq 和 MiniSeq 平臺(tái)及相關(guān)試劑侵犯了其美國(guó)專利 9,222,132（該專利與 Complete Genomics 的雙色測(cè)序技術(shù)有關(guān)）。 華大智造在招股書中提到2018 至 年2020所有涉訴國(guó)家/地區(qū)涉訴產(chǎn)品的銷售金額占比平均不超過(guò) 6%，這雖然是預(yù)示可能的專利糾紛并不會(huì)貢獻(xiàn)主要營(yíng)收，但換個(gè)角度講，這個(gè)占比顯然是在受到專利訴訟的影響下委身的無(wú)奈結(jié)果。 其他在合成測(cè)序領(lǐng)域創(chuàng)新的公司也都從公司創(chuàng)立一開始就著眼于測(cè)序化學(xué)體系特別是修飾核苷酸與相應(yīng)聚合酶的創(chuàng)新與構(gòu)建，包括之前文章剖析過(guò)的Element Bio和Singular Genomics等。隨著修飾核苷酸核心專利紛紛到期，Illumina在后續(xù)的發(fā)展模式上也不斷調(diào)整探索，不管是朝應(yīng)用端轉(zhuǎn)型（收購(gòu)Grail），還是朝長(zhǎng)讀長(zhǎng)拓展（收購(gòu)PacBio失敗，計(jì)劃推出Infinity合成長(zhǎng)讀長(zhǎng)產(chǎn)品），都提示了這種危機(jī)感。 后續(xù)建設(shè)者將繼續(xù)探討Illumina還有哪些核心專利會(huì)形成殺手锏、其在開發(fā)的Chemistry X到底是怎么一回事；核心專利到期后還有進(jìn)入的門檻嗎、這對(duì)于新進(jìn)入者的機(jī)遇、挑戰(zhàn)和期待都有哪些？ 點(diǎn)擊關(guān)注“我是建設(shè)者”，留意后續(xù)更新。
參考資料： 華大智造科創(chuàng)板上市招股說(shuō)明書及法律意見書 https://www./sequencing/illumina-wins-uk-patent-infringement-suit-against-bgi-affiliates https://www./sequencing/us-federal-court-judge-rules-bgi-sequencing-chemistries-infringe-illumina-patents#.YlE4nJpBwq0 https://www./sequencing/court-grants-illumina-permanent-injunction-against-bgi-blocking-sale-products-us#.YlE4gJpBwq0 |
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來(lái)自： 劉得光3p6n6zqq > 《Illumina》
