在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)基因泰克公司（Genentech）的研究人員確定了一種單分子，它可能解釋了細(xì)菌如何能夠引發(fā)一種較為嚴(yán)重的哮喘，這一發(fā)現(xiàn)首次確定了接觸細(xì)菌成分和肺部氣道極端炎癥之間的“缺失環(huán)節(jié)”。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Oncostatin M expression induced by bacterial triggers drives airway inflammatory and mucus secretion in severe asthma”。

這項(xiàng)新的研究不僅闡明了一種嚴(yán)重的哮喘形式是如何影響患者的，而且進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了細(xì)菌菌群失調(diào)（bacterial dysbiosis）---在接觸致病菌時(shí)，有益細(xì)菌被破壞---如何影響脆弱的肺部。在研究過(guò)程中，科學(xué)家們已經(jīng)知道細(xì)菌分子可以引發(fā)肺部氣道的炎癥活動(dòng)，因?yàn)橹匕Y哮喘患者的細(xì)菌群體經(jīng)常發(fā)生變化。然而，細(xì)菌加劇哮喘的確切機(jī)制仍不清楚。

為了尋求答案，這些作者將目光鎖定在一種稱為非2型炎癥性哮喘的哮喘上，以找出它為何是最嚴(yán)重的炎癥性呼吸道疾病之一。他們也已開始了開發(fā)一種定制療法的艱巨任務(wù)。

這些作者描述了這項(xiàng)使人們更好地了解這種形式的哮喘的研究，以及開發(fā)專門針對(duì)非2型炎癥性哮喘患者的療法邁出的第一步。他們首先分析了細(xì)菌相關(guān)重度哮喘患者的細(xì)胞和組織，并將這些發(fā)現(xiàn)與輕度至中度哮喘患者以及完全沒(méi)有哮喘的人的細(xì)胞和組織進(jìn)行比較。

這些作者研究了57名重度哮喘患者、28名輕度或中度哮喘患者和16名健康人的氣道活組織。關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是抑瘤素M（oncostatin M, OSM）的異常高活性，OSM是一種與炎癥和侵襲性免疫反應(yīng)有關(guān)的蛋白，在重度哮喘患者中是獨(dú)特存在的。此外，暴露于脂多糖（LPS）---細(xì)菌細(xì)胞壁的一種成分---觸發(fā)了OSM的活性。

論文第一作者Sarah Headland博士寫道，“細(xì)菌菌群失調(diào)和機(jī)會(huì)性細(xì)菌感染已在更嚴(yán)重的哮喘中被觀察到，并可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的哮喘。然而，驅(qū)動(dòng)這些惡化的分子機(jī)制仍然不清楚。我們?cè)谶@項(xiàng)新的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌LPS誘導(dǎo)OSM表達(dá)，重癥哮喘患者的氣道活組織呈現(xiàn)出OSM驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄特征?！?/p>

Headland補(bǔ)充說(shuō)，“這種情況與炎癥途徑和粘液生成途徑的激活相關(guān)。”她指出，使用“天然人類肺組織或人類上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，我們證實(shí)OSM對(duì)于驅(qū)動(dòng)暴露于LPS后觀察到的重癥哮喘的病理生理特征是必要和充分的”。

雖然這一新的分析幫助科學(xué)家們對(duì)嚴(yán)重的細(xì)菌相關(guān)哮喘的潛在驅(qū)動(dòng)因素有了更深刻的理解，但是他們的研究也提示著有朝一日一種單克隆抗體可能會(huì)阻斷OSM。這些研究結(jié)果為患有這種被廣泛稱為非2型炎癥性哮喘的疾病的患者提供了一線希望。

哮喘曾經(jīng)被認(rèn)為是一種單一的疾病，但是現(xiàn)在醫(yī)生們了解到它是幾種復(fù)雜但相關(guān)的疾病，具有不同的潛在誘因。重癥哮喘有兩個(gè)主要類別：2型炎癥性哮喘和非2型炎癥性哮喘。這兩類中的每一類都是基于驅(qū)動(dòng)該疾病的生物機(jī)制而劃分的。例如，2型炎癥性哮喘包括過(guò)敏性哮喘（allergic asthma）和嗜酸粒細(xì)胞性哮喘（eosinophilic asthma）。

美國(guó)哮喘與過(guò)敏基金會(huì)將過(guò)敏性哮喘定義為一種由過(guò)敏原引起的炎癥性疾病，比如接觸蟑螂、花粉、塵螨、霉菌或?qū)櫸锲ば?。免疫系統(tǒng)的反應(yīng)是產(chǎn)生過(guò)量的稱為免疫球蛋白E（IgE）的免疫球蛋白（抗體）。極高的IgE水平會(huì)引起肺部氣道的炎癥。

LPS觸發(fā)人類和小鼠肺組織中常見和獨(dú)特的反應(yīng)，并驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)反應(yīng)。圖片來(lái)自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abf8188。

2型炎癥性哮喘的另一種形式是嗜酸粒細(xì)胞性哮喘，其特點(diǎn)是稱為嗜酸粒細(xì)胞的白細(xì)胞水平高。這種類型的哮喘的一個(gè)特點(diǎn)是整個(gè)呼吸道普遍腫脹，從鼻腔區(qū)域到肺部最細(xì)的氣道?；加羞@種形式的哮喘的人有喘息、氣短、胸悶和肺功能異常等癥狀。

非2型炎癥性哮喘已被定義為沒(méi)有嗜酸粒細(xì)胞。然而，醫(yī)生說(shuō)這種形式的哮喘的特點(diǎn)是一系列問(wèn)題，從肺部氣道的極端炎癥到呼吸短促和難以控制病情。在治療方面，醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)

然而，醫(yī)生說(shuō)，這種哮喘的特點(diǎn)是一系列問(wèn)題，從肺部呼吸道的極端炎癥到呼吸短促和難以控制

在治療方面，醫(yī)學(xué)專家也早就知道，非2型炎癥性哮喘對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素沒(méi)有反應(yīng)，其中吸入性糖皮質(zhì)激素是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，對(duì)其他形式的哮喘有效。因此，這些作者報(bào)道說(shuō)，發(fā)現(xiàn)了一種與OSM相關(guān)的細(xì)菌菌群失調(diào)，為了解這種衰弱型疾病打開了一個(gè)新的窗口。

事實(shí)上，患有這種形式的哮喘的患者的需求明顯沒(méi)有得到滿足，因?yàn)檫€沒(méi)有一種特定的療法能夠解決這種疾病的獨(dú)特表現(xiàn)。

這些作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)暴露于LPS或一種常見的細(xì)菌病原體---肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）---時(shí)，OSM會(huì)驅(qū)動(dòng)核心哮喘特征，如炎癥信號(hào)傳導(dǎo)和過(guò)度的粘液分泌。鑒于OSM發(fā)揮了獨(dú)特的作用，他們正在開發(fā)一種強(qiáng)效的單克隆抗體，可以阻斷這種蛋白，抑制氣道炎癥的發(fā)生。

到目前為止，在小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎很有希望。希望能開發(fā)出一種可在人體臨床試驗(yàn)中測(cè)試的治療方法。在這些作者總結(jié)說(shuō)，“總之，這些結(jié)果提供了一個(gè)科學(xué)依據(jù)，支持靶向OSM的治療方法的臨床開發(fā)，以防止哮喘進(jìn)展?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Saba Ghassemi et al. Oncostatin M expression induced by bacterial triggers drives airway inflammatory and mucus secretion in severe asthma. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abf8188.

2. Scientists discover 'missing link' in a severe form of asthma, paving the way to new therapy
https:///news/2022-04-scientists-link-severe-asthma-paving.html