作者：徐小倩

隨著生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和從細(xì)胞分子水平對發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，腫瘤治療已進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。眾所周知，以EGFR-TKI為代表的靶向藥在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中已經(jīng)獲得了成功，那么如果是IB期伴高危因素及II-IIIA期患者接受了手術(shù)治療，且發(fā)現(xiàn)明確的EGFR驅(qū)動(dòng)基因，是否可打破傳統(tǒng)的術(shù)后化療輔助治療，考慮相應(yīng)的EGFR-TKI輔助治療呢？

由于傳統(tǒng)的術(shù)后化療輔助治療毒副作用高、生存獲益有限，若干項(xiàng)術(shù)后EGFR-TKI輔助治療臨床研究啟動(dòng)，以期通過治療策略的優(yōu)化，使患者在生存期、生存質(zhì)量等多維度受益。然而，初期的研究并不順利，術(shù)后EGFR-TKI輔助治療并沒有獲得DFS（無疾病生存期）和OS（總生存期）的延長，究其原因，可能當(dāng)時(shí)的研究者并沒有意識到EGFR突變的重要性，也沒有對入組的患者進(jìn)行特定的篩選。

研究者在既往研究基礎(chǔ)上，重新調(diào)整試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行了更深入的研究，目前已有多項(xiàng)試驗(yàn)呈陽性，其中兩項(xiàng)更是入選了ASCO 2020報(bào)告，足見其研究價(jià)值與重要性。那這兩項(xiàng)術(shù)后EGFR-TKI輔助治療研究結(jié)果，究竟是一錘定音還是一石激起千層浪呢？且看下述解讀：

來源：ASCO 2020

ADJUVANT（CTONG1104）是一項(xiàng)探索吉非替尼在EGFR突變陽性II-IIIA（N1-N2）期NSCLC患者術(shù)后輔助治療中地位的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)。

在ASCO 2017年國際會議上，首次公開了初步研究結(jié)果，受試者術(shù)后接受2年吉非替尼輔助治療的DFS較標(biāo)準(zhǔn)輔助化療延長了10.7個(gè)月（28.7個(gè)月 vs 18個(gè)月，HR=0.6），向全球首次有力地證實(shí)了術(shù)后EGFR-TKI輔助治療的可行性?；诖?，2018年CSCO指南也將EGFR-TKI列為NSCLC術(shù)后輔助治療的推薦方案之一，自此開啟了EGFR敏感突變NSCLC患者輔助靶向治療的新模式。

時(shí)隔3年，ADJUVANT研究最終結(jié)果榮登ASCO 2020口頭報(bào)告，萬眾矚目的OS結(jié)果終于塵埃落定。

研究納入222例，II-IIIA期、接受手術(shù)治療、且伴有EGFR突變的NSCLC患者，年齡范圍18-75歲。受試者按照1:1隨機(jī)分配至兩組，G組111人，接受輔助吉非替尼250 mg （每日1次），共治療24個(gè)月；C組111人，接受長春瑞濱25 mg/m2（DAY1、DAY8）與順鉑75mg/m2（DAY1），3周為一個(gè)周期，共4周期。研究的主要終點(diǎn)為意向性治療患者的DFS，次要研究終點(diǎn)包括OS、5年OS率、3年與5年DFS率。研究人員還收集了后續(xù)治療數(shù)據(jù)，包括從C組跨越到G組，再次嘗試EGFR-TKI和其它療法。

截止到2020年4月19日，中位隨訪時(shí)間為80個(gè)月。OS研究結(jié)果顯示，G組患者的中位OS（mOS）長達(dá)75.5個(gè)月,較C組的62.8個(gè)月延長了近13個(gè)月（HR=0.92，95％CI 0.62-1.36，P=0.674）；5年OS率方面：G組 vs C組，53.2％ vs 51.2％；此外，兩組的3年DFS為：G組 vs C組，39.6％ vs 22.6％（P=0.316）；5年DFS為：G組 vs C組，32.5％ vs 23.2％（P=0.928）；在預(yù)設(shè)的各亞組分類，包括年齡、性別、淋巴結(jié)情況、EGFR突變類型，兩組結(jié)果沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可觀察到吉非替尼組OS有改善趨勢。

ADJUVANT研究OS結(jié)果

ADJUVANT研究DFS結(jié)果

由上述結(jié)果可知，EGFR-TKI輔助治療組的DFS生存優(yōu)勢并沒有轉(zhuǎn)化成OS優(yōu)勢，但在復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療中優(yōu)勢明顯。G組發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、繼續(xù)接受EGFR-TKI治療的患者，ORR達(dá)到46.4%，其中接受奧西替尼的ORR尤為突出為55.6%；C組發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、接受后續(xù)的EGFR-TKI治療的患者，ORR達(dá)到22.9%，其中接受奧西替尼患者的ORR達(dá)到33.3%。后續(xù)治療OS方面，術(shù)后吉非替尼輔助治療+后續(xù)EGFR-TKI治療的mOS最長（數(shù)值還未達(dá)到），其次是術(shù)后化療輔助治療+后續(xù)EGFR-TKI治療。

ADJUVANT研究后續(xù)治療ORR結(jié)果

ADJUVANT研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI不僅可用于晚期NSCLC治療，而且可以擴(kuò)展到早期術(shù)后輔助治療，且相比于傳統(tǒng)的術(shù)后化療治療，表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。毋庸置疑，該研究對EGFR-TKI術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的研究具有開拓性的意義，有望為患者帶來新的治療選擇。

從安全性方面考慮，EGFR-TKI是口服給藥，化療是靜脈給藥，給藥方式上靶向藥更加便捷，有助于患者生活質(zhì)量的提升。而且服用EGFR-TKI可以避免靜脈化療帶來的血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)毒性，減少嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng)。從經(jīng)濟(jì)性方面考慮，吉非替尼已納入國家醫(yī)保，很大程度上減輕了患者的用藥經(jīng)濟(jì)壓力，使得患者用上靶向藥不再遙不可及。

從患者最關(guān)心的療效方面考慮，EGFR-TKI輔助治療相較于化療輔助治療顯著延長了患者的DFS，但遺憾的是DFS延長并未轉(zhuǎn)化為OS獲益，這個(gè)關(guān)鍵性結(jié)果的背后意義不禁讓人深思·。術(shù)后90%以上的患者可能出現(xiàn)2年內(nèi)復(fù)發(fā)，此次研究設(shè)計(jì)術(shù)后服用靶向藥的時(shí)間為2年，剛好覆蓋患者復(fù)發(fā)高峰期，所以DFS數(shù)據(jù)良好也在預(yù)料之中。

研究結(jié)果提示，是否OS獲益，兩組進(jìn)展后交叉治療（Cross-over）的情況是關(guān)鍵。36.8%的吉非替尼組患者疾病進(jìn)展后接受了二次靶向治療，51.5%的化療組患者疾病進(jìn)展后接受了靶向治療，這個(gè)比例提示，術(shù)后全部接受靶向輔助治療+進(jìn)展后二次靶向治療對該組OS權(quán)重貢獻(xiàn)，高于術(shù)后接受化療輔助治療+進(jìn)展后靶向治療對該組的OS權(quán)重貢獻(xiàn)，這也是吉非替尼組較化療組OS高的一個(gè)重要原因。

ADJUVANT研究疾病進(jìn)展的后續(xù)治療情況

同時(shí)，可以觀察到，化療輔助治療組中，仍有38.7%的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，還有進(jìn)展后將近一半的患者未能接受后續(xù)的靶向治療，這未免有些可惜。若是該部分進(jìn)展患者能及時(shí)進(jìn)行靶向治療，相信對化療組的OS權(quán)重貢獻(xiàn)會很大。

還有病友發(fā)出質(zhì)疑，化療組進(jìn)展后，服用靶向藥的有效率如此之低，是很難讓人信服的。病友們認(rèn)為，“輔助化療治療后EGFR驅(qū)動(dòng)基因也不會消失，那么服用EGFR-TKI靶向藥應(yīng)該效果很好?！薄傲硗猓绻煂φ战M選用培美曲塞的話，是不是在DFS和OS方面都要優(yōu)于長春瑞濱呢？”

但對其深究，這樣的結(jié)果雖然出乎意料但也是情理之中。這可能與腫瘤的內(nèi)異質(zhì)性相關(guān)，即腫瘤存在具有不同分子特征的亞群細(xì)胞，若某類細(xì)胞亞群基因狀態(tài)為野生型或其他耐藥突變, 那么靶向治療對這部分細(xì)胞群無效。而且腫瘤并非是一成不變的，在發(fā)展過程中，其基因可能變得更加復(fù)雜與不可測，故首次治療接受靶向治療與進(jìn)展后接受靶向治療的效果存在差異。

考慮到術(shù)后化療輔助的必要性與第三代EGFR-TKI的涌現(xiàn)，科研者在此基礎(chǔ)上又開展ADUARA研究，該項(xiàng)研究是否能為患者帶來更大的生存獲益？

來源：ASCO 2020

奧西替尼（Osimertinib）是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的第3代EGFR-TKI藥物，在未經(jīng)治的EGFR突變的晚期NSCLC患者中，該藥被證實(shí)與對照組EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）相比，能顯著改善患者的PFS與OS，且在合并腦轉(zhuǎn)移的患者中同樣具有確定的療效。

在ADJUVANT研究的基礎(chǔ)上，ADAURA研究進(jìn)行了改進(jìn)，將術(shù)后EGFR-TKI輔助治療藥物選定為奧西替尼，以期在既往研究療效上“錦上添花”，使得患者有更好的生存獲益。該研究是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、III期的臨床試驗(yàn)，探索了與安慰劑相比，奧西替尼作用于接受腫瘤切除和手術(shù)輔助化療的IB-IIIA期EGFR突變陽性NSCLC患者的療效與安全性。奧西替尼終究不負(fù)眾望，帶來壓倒性的優(yōu)勢，因此根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）的建議，提前公布研究結(jié)果。

ADAURA研究納入682例原發(fā)性非鱗狀 IB/II/IIIA期的NSCLC患者，且均確診為EGFR突變（19del / L858R）?；颊呓邮苁中g(shù)+化療輔助治療后，按照1:1的比例隨機(jī)分配至兩組，339例患者接受奧西替尼 80 mg/d的治療，343例患者接受安慰劑治療。治療時(shí)間為3年或至疾病進(jìn)展，并按分期（IB / II / IIIA），突變類型（19del / L858R）和種族（亞洲/非亞洲）分層 。該研究在20多個(gè)國家及地區(qū)的200多個(gè)中心進(jìn)行了研究，包括美國，歐洲，南美，亞洲和中東。研究的主要終點(diǎn)為DFS，次要終點(diǎn)為OS與安全性。

研究結(jié)果表明，在IB-IIIA期總患者人群中，與安慰劑組相比，奧西替尼組顯著延長了mDFS，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了79%（HR=0.21；95% CI：0.16，0.28；p<0.0001）。兩組的第1、2、3年DFS率分別為97% vs 69%、89% vs 53%、79% vs 41%，治療時(shí)間越長，獲益優(yōu)勢越明顯。

ADAURA研究IB-IIIA期患者DFS結(jié)果

此外，相較于安慰組，奧西替尼輔助治療為所有亞組患者帶來了更顯著的DFS獲益，尤其是II-IIIA期患者，其疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了83%（95% CI：0.12，0.23；p<0.0001），HR值為0.17,創(chuàng)下EGFR-TKI輔助治療HR值新低，結(jié)果令人振奮。且第3年DFS率更是提高了50%（80% vs 28%），讓人對研究的OS結(jié)果充滿期待（OS數(shù)據(jù)還不成熟）。

ADAURA研究II-IIIA期患者DFS結(jié)果

奧西替尼的中位藥物暴露時(shí)間為22.3個(gè)月，安慰劑組為18.4個(gè)月，在較長的暴露時(shí)間中，奧西替尼的安全性數(shù)據(jù)與預(yù)估一致，安全性依舊可耐受，多為輕微的不良反應(yīng)事件，≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率為20%（安慰劑組為14%），但無導(dǎo)致死亡事件發(fā)生。

ADAURA研究安全性結(jié)果

ADJUVANT研究時(shí)間較早，ADAURA研究在其基礎(chǔ)上進(jìn)行了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改進(jìn)：

首先，ADJUVANT研究的EGFR-TKI吉非替尼術(shù)后用藥時(shí)間為2年，此次ADAURA研究選用奧西替尼作為EGFR-TKI輔助治療藥物，將用藥時(shí)間延長至3年，而且奧西替尼不但療效更好，而且入腦能力更強(qiáng)，這也是ADAURA研究數(shù)據(jù)更好的一個(gè)重要原因。

其次，ADJUVANT研究是一項(xiàng)靶向治療與化療的頭對頭研究，目的是探索患者術(shù)后靶向治療是否優(yōu)于傳統(tǒng)化療；ADAURA研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，術(shù)后根據(jù)具體情況給予或不給予輔助化療，再分別給予奧西替尼或安慰劑進(jìn)行后續(xù)治療。研究不但探索了術(shù)后化療，進(jìn)展后再給予奧西替尼的療效，還探索了術(shù)后先輔助化療再靶向治療，還是術(shù)后直接靶向治療的難題。相信待亞組結(jié)果公布后，便會有更明確的EGFR-TKI輔助治療的方案。（本次報(bào)道的為術(shù)后輔助化療+奧西替尼后續(xù)治療結(jié)果）

再次， ADJUVANT研究入組患者為II-IIIA期患者，ADAURA研究擴(kuò)大了入組患者范圍，納入了更早的IB期患者，試圖對EGFR-TKI輔助治療的目標(biāo)人群進(jìn)入更深層次的研究。

此次ASCO 2020提前公布了術(shù)后化療輔助后奧西替尼的DFS結(jié)果，相比安慰劑組，奧西替尼獲得壓倒性的勝利，II-IIIA期降低了83%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，加上IB期患者后，整體降低了79%的風(fēng)險(xiǎn)，是目前EGFR-TKI輔助治療的最好數(shù)據(jù)。

在令人欣喜的同時(shí)，很多病友也提出自己的擔(dān)憂：“如果還是像先前ADJUVANT研究那樣，安慰劑組進(jìn)展后依舊有半數(shù)患者沒有得到治療，如果安慰劑組進(jìn)展后也采用對應(yīng)的靶向藥，那奧西替尼組壓倒性的DFS優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化為OS獲益？

目前安慰劑組進(jìn)展后接受治療的比例還尚未可知，OS結(jié)果也未出爐，但是研究都不是一蹴而就的，需要一個(gè)探索的過程。我們已經(jīng)見證了EGFR-TKI輔助治療的歷史性突變：起初，非選擇性的患者接受EGFR-TKI輔助治療相繼失敗，但卻迎來了肺癌術(shù)后輔助靶向治療的開端。

而后，研究者意識到了靶向人群的重要性，ADJUVANT研究嚴(yán)格根據(jù)基因狀態(tài)、分期、抽煙人群等篩選入組后, 術(shù)后輔助TKI治療可明顯提高療效并改善患者生活質(zhì)量, 從此才明確了肺癌術(shù)后輔助TKI治療的依據(jù)。

發(fā)展至今，ADAURA研究繼續(xù)在既往研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整改進(jìn)，已經(jīng)迎來最佳DFS結(jié)果，接著就是靜待亞組的分析結(jié)果及最受矚目的OS結(jié)果。

從EGFR-TKI輔助治療發(fā)展歷程上看，新的問題不會阻止探索的腳步，而是會引發(fā)更深層次的思考，往往問題越難碰撞出的智慧結(jié)晶越令人驚喜。而且EGFR-TKI輔助治療方案已呈現(xiàn)愈發(fā)明朗的態(tài)勢，守得云開見月明指日可待。