Vv：

各位與癌共舞論壇的患友們，大家好,我是論壇免疫版主Vv。免疫治療是當今醫(yī)學界的熱點，什么是免疫治療？如何篩選優(yōu)勢人群？如何處理irAEs?今天我們很榮幸邀請到了免疫專家-林根博士。為我們詳細講解免疫治療的臨床應用，同時在線解答官方免疫群內及現場直播間內患友討論的熱點問題。

林根主任：

尊敬的與癌共舞平臺的網友們，大家好，我是來自福建省腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生，今天我們主要講幾個方面：

一、接受免疫治療之前，病人應該知道哪些事情；

二、哪些人適合免疫治療；

三、免疫治療的副作用。

腫瘤免疫治療，發(fā)展的時間很早，但在最近幾年才開始真正應用到臨床。簡單從理論上通俗的解釋：腫瘤細胞跟我們體內的免疫細胞就好像一個是賊，一樣是警察，賊總想躲避警察的追捕，那么，他會用各種方法來逃避，其中的一種方法就是PDL1和PD1。舉個例子來說，免疫細胞上面有表達PD1,腫瘤細胞上面有表達PDL1，這兩一接頭，就告訴警察說我不是賊，警察就失去或降低了功能，不能識別賊，于是腫瘤細胞逃過了我們機體“警察”的監(jiān)視，繼續(xù)發(fā)展。我們針對這個環(huán)節(jié)，打斷PD1-PDL1，重新讓警察識別賊，并將它繩之以法，這就是腫瘤免疫治療的基本道理。

腫瘤免疫治療跟傳統(tǒng)的化療，靶向有重要的區(qū)別?；?，是通過化療藥物來直接殺滅腫瘤細胞，有可能他是沒有選擇性的，正常細胞也殺。當然，現在的化療，我們也講究高效低毒，相比十～二十年前進步非常多，化療毒性反應在減少，療效顯著提高。靶向治療，是專門針對腫瘤細胞上面出現問題的基因，這個基因就好像一個調控燈光的開關，我們把這個開關，按起來，燈就亮起來，關了，燈就滅。當開關出現故障，燈泡一直亮，就好比腫瘤一直增長，把這個開關給修好了，腫瘤就殺死了，它是靠藥物來殺滅腫瘤，相對來說，它的靶向性有點像精確制導的導彈，而化療像密集型彈藥傾瀉到陣地上。免疫治療，跟這兩種有什么本質的區(qū)別？免疫治療是細胞跟細胞之間的戰(zhàn)斗，是通過藥物調動我們體內免疫細胞與腫瘤細胞之間的斗爭。所以，免疫治療需要有身體的基礎才能夠動員起來免疫細胞，這里的藥物只是作為一個中介來發(fā)揮你細胞功能去殺傷腫瘤細胞。有些科普視頻中可以看到，免疫細胞追逐腫瘤細胞，最后把它給殺死。

腫瘤患者在治療前需要了解什么？

第一，病理診斷，簡單來說是從腫瘤上取一塊組織，經顯微鏡下觀察，看看是不是癌，是什么類型的癌，因為不同類型的腫瘤，治療原則差別很大。

第二，分期診斷，醫(yī)生會通過各種檢查，如pet/ct，MR，骨掃描等，（結合病理診斷分期）。很多病人轉移是沒有癥狀的，如果檢查不充分，有可能由于錯誤判斷，影響后續(xù)治療。根據分期診斷來指導病人的治療，是非常關鍵和必要的。

第三，基因/分子診斷，比如肺癌有靶向，化療，免疫治療等等。其中靶向治療需要靶點，比如說EGFR,ALK，ROS1等等，需要通過基因檢測才知道；分子診斷，如PDL1表達等……這些就好比醫(yī)生在大海里面航行的燈塔，指引方向。

第四，病人的身體狀況，這需要醫(yī)生跟病人面對面的接觸，了解他的吃喝拉撒睡，同時還需要抽血，檢查心肺功能以及了解患者的基礎疾病等等。

一個初診病人大概需要七到十天左右才能完善這些資料，千萬不要著急，把這個事情做清楚，我們才能知道遠方的路在哪里，我們朝哪個方向走是準確的——磨刀不誤砍柴工。

目前市場上有很多種PD1，PDL1單抗，包含Ketruda,Opdivo,imfinzi等等，這里有一個概念要講，國產免疫藥物也很多，質量一點都不差，隨著最近幾年我們國家的發(fā)展，研發(fā)能力在不斷的進步，國產藥早就已經突破了原有的概念。多種免疫抑制劑間不建議互相取代用藥。

肺癌分為兩大類：非小細胞肺癌，小細胞肺癌。其中，非小細胞肺癌，早期是可以手術的，經臨床摸索發(fā)現，術前免疫治療聯合化療效果不錯，但仍處于摸索階段；還有一部分病人不能手術，但是通過放化療有可能達到根治機會，患者經放化療后如果病情穩(wěn)定，那強烈推薦免疫治療。晚期病人大多是不能做手術的，如果患者有靶向治療的機會，首選靶向（編輯指出：2020年9月JCO oncology practice報道了一例致死性非小細胞肺癌案例。一名IVB期NSCLC 腺癌患者，組織和ctDNA診斷提示EGFR野生型。患者在等待 NGS測序的過程中接受了2個周期的化療，隨即接受2個周期的pembrolizumab聯合化療， NGS發(fā)現EGFR20外顯子插入突變，接受osimertinib進行治療，該患者死于irAE并發(fā)癥。多項報道提示在一線使用免疫治療時，不管EGFR狀態(tài)如何，這可能會對未來在egfr突變的非小細胞肺癌患者中使用奧西莫替尼的安全性產生重要影響。）；如果沒有靶向治療機會，患者PDL1>50%,可以選擇單藥治療，如果不選單藥也可以做聯合治療；當PDL1<50%,建議采用聯合治療。二線治療，很多免疫藥物都可以選擇。

小細胞肺癌，我們分為局限期和廣泛期，局限期治療仍在摸索階段，廣泛期可以通過免疫（T藥，I藥）聯合治療提高療效。

哪些病人接受免疫治療可能會獲得比較好療效？

目前比較有幫助的提示有以下幾項，但并非一錘定音，第一PDL1表達數值越高，效果可能越好，但并非“有跟無”的絕對關系。比如說PDL>50%大概有效率只有45%，還有一部分人是沒有效果；PDL1陰性是不是都沒效果？也不是。第二MSI-H,這類患者效果往往不錯，它覆蓋多個癌種，但是在肺癌中并不常見，發(fā)生率不到1%～2%。第三TMB，今年美國的FDA批準了這個TMB作為K藥的伴隨指征，此外，還要看是否有免疫治療有害基因提示。

哪些病人免疫治療可能療效不好？

有EGFR，ALK基因突變的病人千萬不要第一次就做免疫治療，即便你PDL1表達很高，超過50%。我們有一項小規(guī)模臨床研究發(fā)現，12位EGFR患者，一線使用免疫治療，沒有一個有效的。但是接受靶向治療，60%～80%的病人腫塊可以縮小一半以上，所以千萬不要盲目，一定要根據科學治療。其次，在靶向徹底耐藥后，一般是不做單藥的免疫治療，可以考慮聯合。

長期服用激素抗生素，有可能體內的免疫系統(tǒng)就不是特別好，這個時候細胞跟細胞的戰(zhàn)斗，就會打折扣?；颊邫C體免疫狀態(tài)不太好的情況下，有可能治療效果不好。所以說，越來越多的病人選擇在很早期的時候就去嘗試免疫治療是對的，不要等到身體很差的時候再去做。

 另外我們臨床經驗提示腫瘤負荷太大時，效果一般都不好。簡單的說一下，我們免疫治療是動用了體內的免疫細胞跟腫瘤細胞進行戰(zhàn)斗，如果是腫瘤負荷太大，你動用的細胞是不是要很多，你體內的“兵”就這么些，如果腫瘤負荷太大這里面是有問題。

免疫治療跟化療，靶向藥物的不良反應有很大的區(qū)別，首先作用機制完全不一樣，第二個關鍵的區(qū)別是免疫治療涉及到的器官很多，包括肺，肝，胃腸道，內分泌，甚至神經中樞，心臟等等，聽到這里，有些患者朋友們可能會有點擔心，這么大副作用？然而并非這樣，如果跟化療相比他的副作用程度要比化療要低，通常是1,2級，同時不良風險下降80%。

免疫治療不良反應的發(fā)生時間，很特殊，它可以發(fā)生在免疫治療過程中的任何時期，甚至是停藥后。免疫治療叫做單克隆抗體，是一個大分子的藥物，半衰期很長，一般單克隆抗體的半衰期大概十幾天到二十幾天，體內消除藥物需要五個半衰期，大約一百多天。所以說大部分免疫藥物停用后三個月之內，還有相當多的藥物在體內蓄積，仍然在發(fā)揮作用，副作用也一樣。

免疫治療相關的不良反應處理起來，需要講幾個重點：

你有任何的不適，需要跟醫(yī)生多一些的接觸和交流，因為有些免疫治療副作用的發(fā)展速度非常驚人——“早上僅僅有點胸悶，下午就馬上呼吸困難，需要上呼吸機”這種現象是有的。對于一些不良反應，輕度需要對癥治療，中度暫停免疫口服激素處理，重度則需要專家會診，考慮靜脈注射類固醇甚至是強力免疫抑制療法，在臨床中，合理應用激素和免疫抑制劑處理副作用基本上不影響療效。

今天對初診患者選擇免疫治療進行了一個簡單的患教，希望能夠對大家有所幫助，那么這個話題我們就講到這謝謝大家。

Vv：

非常感謝林主任專業(yè)精彩的講解，大家反饋也很熱情。一直以來，與癌共舞論壇都本著“為患友服務”的精神，做一個“有溫度的社區(qū)”。線上直播、與患友交流互動、是論壇一大特色。在直播的前幾周，我們對官方免疫群內大家關心的熱點問題進行了積極的討論和整理，意在搭建患者與醫(yī)生之間的橋梁，希望得到林根主任專業(yè)的指導。我看大家已經在直播間的討論區(qū)，也留下了很多問題，接下來我們有請林主任為我們解答一下，大家熱烈歡迎。

患友熱點問題一：患者在早期的免疫治療過程中，因為副作用需要大量的激素沖擊是否會影響療效？如何合理地使用激素處理不良反應?；颊吒弊饔玫玫矫黠@緩解后需要空窗多久，才可以繼續(xù)接受免疫治療。

林根主任：

我們剛才其實有解釋過，如果有副作用，合理應用激素處理，目前的數據顯示是不影響療效的，所以說不要太過于擔心。第二個，激素的初始劑量和減量原則，是醫(yī)生需要掌握的，I度副作用的病人一般不需要激素，可以暫停免疫用藥，觀察對癥處理一下；II度以上可能才需要激素干預，但有個別的I度的病人我們也需要激素處理。I度～II度病人，每個指南不太一樣，一般是0.5mg/kg～1mg/kg,如果是III度～IV度的病人我們一般會用到1mg/kg～2mg/kg，癥狀緩解后可以開始減量，比如說高的等級下降到I度的時候才開始減量，減量不要太快，太快容易反彈。如果你是III度～IV度的不良反應要謹慎的重啟，因為有可能還會再次發(fā)生致命性的副作用。從安全性考慮，一般III度～IV度以上的不良反應，我們不再會去用；如果一定要重啟，必須在醫(yī)生認可并且治療有效的前提下才可以嘗試。I度～II度的病人重啟時間其實問題不大，激素用完以后其實很快就排掉了，就可以重新啟用。

Vv：

患友熱點問題二：有網友認為免疫治療的早期，一旦出現免疫起效可以通過拉長減量Anti-pd1/pdl1的方法防止免疫耐藥，林主任怎么看？

林根主任：

首先，這個觀點沒有科學依據，我不能肯定，但也沒辦法用很強的證據去反對，免疫耐藥的原因太復雜了，這是科學的問題，目前沒有任何的證據可以支持這個觀點。但是我想講的是什么，你能不能適當拉長，影響不影響療效？可能不影響，因為PD1/PDL1半衰期很長，所以有的患者經常問我，林醫(yī)生，我這個如果21天延遲幾天用行不行，我說沒問題，所以適當延長用藥，可能不影響療效，但時間不能太長。

Vv：

患友熱點問題三：免疫治療過程中是否可以同時服用/注射中藥協同抗癌，有些癌癥患者通常都伴有長期的基礎疾病，常年使用中藥或抗腫瘤治療中通過中藥處理副作用，中藥是否會影響免疫治療療效？

林根主任：

患者這個問題是帶有非常大的普遍性，這個問題，其實不是簡單的問題，如果我們把中藥當作一種藥物的看待，它就是一種多種成分藥物。多種成分在一起會產生什么樣的作用，這在醫(yī)學上，是一個非常難的問題。所以說這個問題，理論上是無解，因為我們不可能把一個藥物跟所有藥物都做一遍的研究，看看它們的相互作用。但我有個原則要告訴大家，你在這個治療過程中，你的吃喝拉撒睡，你的副作用有減輕，那么中藥有可能就有作用，是根據你的療效去反饋的。

Vv：

患友熱點問題四：前期使用了某國產PD1,出現了非常嚴重的血管瘤問題,患者不耐受，是否可以中途更換其他PD1？

林根主任：

好的，我知道國產PD1卡瑞利珠單抗，它有一個血管瘤的副作用，至少有兩種以上的處理方式，可以加上一個抗血管的藥物，這個血管瘤，很快就能夠減少甚至消失，而且還可能增加它（免疫治療）的療效。所以說不需要，去換這個卡瑞利珠，如果治療有效的話我建議不要去換。那如果說加了抗血管藥物不理想或者有抗血管藥物禁忌癥，是可以考慮換。

Vv：

患友熱點問題五：患者在免疫治療過程中，因為經濟能力受限是否可以調整劑量？這也是比較常見的問題。

林根主任：

對，這個實際上是涉及到醫(yī)學問題，我們舉個Ketruda的例子來說，他有個固定劑量，無論身高體重是多少,200mg/21天/次，原因在于它是一個大分子藥物單克隆抗體，它這個藥物代謝叫做線性代謝——隨著時間恒定的在減少。所以說無論你身高體重多少都不影響這個固定劑量，這是全世界很標準的治療方法，那有可能瘦的人，受量就偏多了。還有一種方法是按體重，原來有做過對比，1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，但我告訴大家一點，3mg/kg和10mg/kg的療效基本沒差別的，如果病人的經濟能力比較有限的話。你可以3mg/kg或者2mg/kg計算劑量，從200mg減到100mg,我個人覺得，如果確實經濟困難的話,也是可以接受。

陽光：

患友熱點問題六：非小細胞肺癌EGFR19,EGFR21驅動基因突變,經過靶向、多線治療后病理檢查轉成小細胞肺癌，這時是否使用小細胞肺癌的化療方案聯合免疫？

林根主任：

首先這個是很難的問題，我們醫(yī)生治療是需要有證據，當全世界醫(yī)生的證據經驗非常少時，我們需要不斷地去嘗試。那么有突變的非小細胞肺癌，靶向治療后轉化為小細胞肺癌，全世界報道很少，相當于個案或者小樣本，絕大多數處理的原則是按小細胞肺癌的方案，EP去做治療，或者紫杉醇+卡鉑方案做處理，短期的療效大概能夠達到50%左右，但是控制時間不長。我們不知道pd1聯合上去會不會增加療效，聯合方案我們不反對，但沒辦法說聯合方案就一定優(yōu)于化療方案，原因在于，靶向治療的病人往往免疫治療效果不太好，小細胞肺癌免疫治療效果總體來說，也不是特別好。

我們把免疫治療劃分為三大類，免疫荒漠型、免疫炎癥型、免疫豁免型，小細胞肺癌荒漠型占50%以上，所以說小細胞肺癌化療聯合免疫是一個突破，但是它提高的療效是有限的，所以（非小靶向后轉?。?/span>可以去做一個嘗試，但是現在缺乏證據。

陽光：

患友熱點問題七：患者一線治療化療聯合pd1效果非常的明顯,腫瘤標志物和影像都提示好轉，醫(yī)生建議聯合四到六次后?；?，單pd1。單藥兩次后評估，腫瘤標志物上漲，影像進展。但是患者的體感和狀態(tài)都很好。接下來是繼續(xù)維持單藥還是聯合化療，或者嘗試換其他免疫藥物。

林根主任：

這個是真正要靠臨床醫(yī)生去判斷，我們知道免疫治療它的療效評價有幾個特殊點，一個是真的有效，一個是假性進展。假性進展，就是它可能有效，但是腫塊似乎在增大，過一段時間會出現縮小。還有一個叫超進展，腫塊長得非?？?，這個病人，單藥之后腫標上漲、影像進展，我不知道進展到什么程度，如果能夠排除是假性進展的情況下，如果是真進展，我建議免疫治療暫時停用，改用其他的方法，以后再找機會看看還適不適合再用免疫。

陽光：

患友熱點問題八：對于PDL1表達陰性的患者可否嘗試一種糞便移植改變腸道菌群的方法，提高治療的有效率？或者如何讓免疫表達陰性的患者在免疫治療中獲益？

林根主任：

這個問題是病人問的嗎，感覺好像是專業(yè)人士。首先一點，糞便移植能不能改善腸道菌群，對免疫有沒有增加療效，這個是有的，是做過研究的，在小鼠和小規(guī)模的病人身上做糞便移植，可能能夠影響療效，但是現在很難在臨床上大規(guī)模推廣。我們可以用其他的方法改善腸道菌群，比如說吃點調節(jié)腸道菌群的藥物補充這個，都有可能影響。免疫表達陰性的病人，是可以使用pd1/pdl1單抗的，但最好是聯合化療、抗血管或者放療等等，去提高有效率。

陽光：

患友熱點問題九：患友提供的一個病例：肺鱗癌術后左鎖骨淋巴結，左腋下，左前縱膈淋巴結轉移，一線：白紫+卡鉑+替雷麗珠單抗，四次復查鎖骨淋巴結，腋下略增大，縱隔淋巴結縮小，之后單藥免疫維持三次，效果穩(wěn)定，體感越來越好，并每天堅持運動。這種混合的反應，是否需要加藥物去干預，還是維持原方案不變？

林根主任：

首先一點，患者朋友們在復查的時候，經常有一個誤區(qū)，他只查肺部的CT。但肺癌是可以全身到處“走”的，所以說理論上定期還要查腦部的磁共振，腹部的檢查等等。原因是相當多病人的進展，不是在肺部——肺部可以沒有進展，但其他的部位，比如腦部、骨頭、肝部出現新的病灶，或者原有肺部以外的病灶出現增大都叫做病情進展。我想提醒大家的是，在做復查的時候不要只查肺部的疾病，一定定期的查一下其他部位。根據這個病人的描述，個人是建議，維持原方案不變就夠了，如果這個病人在全面復查的基礎上，僅僅是看到淋巴結的一些增大或者縮小，不需要特別擔心，用淋巴結去評價免疫治療療效是非常不可靠的，大家記住一句話非常不可靠。淋巴結去評價療效的時候往往容易產生假進展或者說與其他的療效不一致的地方，這些是在臨床跟一些文獻中報道過的。所以說我們去評價療效，特別是免疫治療，經常會繞過淋巴結，只要沒有明顯的增長就很好。其實這個不需要太過于擔心，繼續(xù)原方案執(zhí)行。

Vv：

非常感謝林主任專業(yè)精彩的解答，特別是針對免疫臨床醫(yī)學知識，進行了耐心詳細的講解，像全新的免疫腫瘤分類，假性進展，超進展問題，淋巴結的評估價值，從藥理學講劑量對療效的影響等等，可謂是一場知識盛宴！

再耽誤林主任一些寶貴的時間，因為直播間討論區(qū)的患友反響非常熱烈，想借這個難得的機會，再為患友爭取一個提問的名額。其中一位網友的母親靶向藥不能吃，用了兩次免疫，pdl1表達有90%，醫(yī)生說效果會非常好，但是母親治療之后，癥狀越來越嚴重，疼痛也加重，目前是臥床狀態(tài)，那么還有沒有機會繼續(xù)用免疫治療。

林根主任：

首先一點，我不知道他查了幾個基因，我們肺癌有藥可用的基因有十幾種，所以說我不知道它覆蓋了多少種。有可能他只查了有限的幾個，漏掉了可用靶向的突變基因。如果查的基因數目不夠，建議要重新查。第二個問題，90%表達并不等于他一定有效，所以說這種情況下用完免疫治療后體感越來越差，一定要排除一下超進展。我們肺癌超進展概率的報道從8%到30%比例不等，也就是說有一部分病人用免疫，可能腫瘤長得比以前還要快，在體感明顯越來越差的情況下，馬上去排除有沒有超進展的存在，排出超進展后，如果是副作用引起的體感明顯下降，要進行及時的對癥處理。

Vv：

林主任辛苦了，感謝您在百忙之中能抽出寶貴的時間為我們做直播的科普，也感謝今天直播間的后臺工作人員，之后我們會對下方滾動屏幕的問題進行整理，然后在群內反饋給大家，謝謝大家的觀看。

林根主任：

也謝謝與癌共舞平臺的患友，我們醫(yī)生跟患友們是站在同一個戰(zhàn)壕的戰(zhàn)友，面對腫瘤，攜手戰(zhàn)斗。也希望能夠有更多的機會跟患者朋友們接觸，通過大規(guī)模的網絡媒體對患者科普教育，將有更多的人受益。我也希望能夠在這種大數據的時代背景下，我們能夠共同面對腫瘤這個疾病，共同戰(zhàn)斗，攜手共進，謝謝大家！