近日，同一天發(fā)表在《自然》上的兩篇文章揭示了癌細(xì)胞分裂的部分機(jī)理，為癌癥治療提供了一種新的思路，科學(xué)家有望根據(jù)此機(jī)理獲得一種全新的抗癌藥物。

細(xì)胞分裂是指活細(xì)胞增殖及其數(shù)量由一個(gè)細(xì)胞分裂為兩個(gè)細(xì)胞的過(guò)程。細(xì)胞分裂模式可以分為絲分裂、減數(shù)分裂、無(wú)絲分裂。今天要特別說(shuō)一下有絲分裂這種最普遍的分列方式，也就是癌細(xì)胞進(jìn)行分裂的方式。

在有絲分裂的過(guò)程中會(huì)形成一種絲狀的物質(zhì)被稱(chēng)為紡錘絲，它們可以牽引染色體去到不同的兩個(gè)分裂細(xì)胞中。植物細(xì)胞會(huì)直接從分裂細(xì)胞的兩極發(fā)出紡錘絲，而在動(dòng)物細(xì)胞中則是由中心體這種只存在于動(dòng)物細(xì)胞中的特殊細(xì)胞器發(fā)射出紡錘絲。紡錘絲在被發(fā)出后去牽引染色體，使得染色體得以完整分配，確保細(xì)胞分裂的嚴(yán)謹(jǐn)與正確。因此對(duì)于動(dòng)物細(xì)胞而言，中心體在細(xì)胞分裂的過(guò)程中有著無(wú)可取代的重要地位。

動(dòng)植物有絲分裂模式圖

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的分裂對(duì)于中心體的依賴(lài)程度很高，也就是說(shuō)如果抑制中心體生長(zhǎng)，癌細(xì)胞在有絲分裂時(shí)染色體排列會(huì)出現(xiàn)明顯的延遲和錯(cuò)誤，導(dǎo)致癌細(xì)胞無(wú)法增殖甚至死亡。

想要消滅中心體就要破壞其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，科學(xué)家們將目光鎖定在了選擇性polo樣激酶4（PLK4）上，PLK4抑制劑能夠破壞構(gòu)成中心蛋白的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)中心粒的產(chǎn)生，導(dǎo)致中心體衰竭。

然而在使用PLK4抑制劑后出人意料的事情發(fā)生了，大部分癌細(xì)胞并沒(méi)有出現(xiàn)想象中的因?yàn)橹行捏w的衰竭而停止分裂，它們仿佛并沒(méi)有受到影響。難道這個(gè)思路是錯(cuò)的？中心體與癌細(xì)胞的分裂并沒(méi)有關(guān)系？

當(dāng)然不是了！科研人員在經(jīng)過(guò)仔細(xì)的篩查發(fā)現(xiàn)了一種與中心體功能有關(guān)的編碼蛋白——TRIM37蛋白，它的表達(dá)數(shù)與中心體和癌細(xì)胞的分裂有著密切的關(guān)系。當(dāng)TRIM37蛋白高表達(dá)時(shí)，癌細(xì)胞才會(huì)因?yàn)橹行捏w的衰竭而停止了生長(zhǎng)甚至死亡，反之則不受影響。也就是說(shuō)，PLK4抑制劑與TRIM37蛋白對(duì)癌細(xì)胞存在合成致死性。只有TRIM37高表達(dá)的癌細(xì)胞在PLK4抑制劑作用下才會(huì)被消滅。

TRIM37蛋白水平較高的癌細(xì)胞中，抑制PLK4可以

抑制細(xì)胞分裂

原來(lái)TRIM37是控制癌細(xì)胞分裂的真正“操手”，當(dāng)TRIM37水平較低時(shí)，PLK4會(huì)發(fā)生自組裝，成為細(xì)胞分裂所需的微管組織中心，允許細(xì)胞進(jìn)行分裂增殖；而當(dāng)TRIM37水平較高時(shí)，會(huì)促進(jìn)一種叫做CEP192的蛋白質(zhì)的降解，這會(huì)抑制紡錘體的形成，從而抑制細(xì)胞的分裂。

TRIM37以?xún)煞N不同的方式，調(diào)控著細(xì)胞的分裂

另一項(xiàng)研究給出了相同的結(jié)論，正常細(xì)胞在沒(méi)有中心粒的情況下也能分裂，這是因?yàn)橹行牧Ｍ庵芪镔|(zhì)會(huì)接管這項(xiàng)任務(wù)。當(dāng)TRIM37過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致中心粒外周物質(zhì)的降解。這就有效消除了在沒(méi)有中心粒的情況下癌細(xì)胞分裂所能使用的替代途徑。

TRIM37抑制PLK4合成致死效應(yīng)的模型

根據(jù)以上兩個(gè)研究，科學(xué)家提出了癌癥治療的新方案“鑒定出TRIM37水平高的腫瘤，再使用PLK4抑制劑選擇性地殺死癌細(xì)胞，使健康細(xì)胞相對(duì)不受傷害?！?/p>

已有研究發(fā)現(xiàn)PLK4在多種實(shí)體腫瘤中均有表達(dá)，抑制PLK4表達(dá)可以癌細(xì)胞分裂停止和細(xì)胞死亡。因此，PLK可以被看做一個(gè)癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，且對(duì)于多種癌癥均有效。

目前已有一款PLK4抑制劑進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。這款名為CFI-400945的候選藥物由總部位于紐約的Treadwell Therapeutics開(kāi)發(fā)，是一款first-in-class的口服小分子，目前正在聯(lián)合阿斯利康的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）在難治性三陰性乳腺癌患者中開(kāi)展一項(xiàng)II期試驗(yàn)（NCT04176848）。此外，CFI-400945針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合癥和前列腺癌等適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

PLK4能否真正作為癌癥治療靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步的研究，而且這個(gè)靶點(diǎn)最大的問(wèn)題是只能針對(duì)TRIM37高水平的癌細(xì)胞，作用還是相對(duì)比較局限。但是這項(xiàng)研究為癌癥治療打開(kāi)了全新的思路，可以更多地找尋與中心體復(fù)制及組裝相關(guān)的其他調(diào)節(jié)因子，來(lái)探尋出更加有效的靶點(diǎn)造福更多的癌癥患者。