【原】聯(lián)合Y藥（CTLA-4）到底是錦上添花還是畫蛇添足?解讀“PD1+CTLA-4”雙免疫臨床，Vv帶你排兵布陣

與癌共舞論壇 2022-04-21

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本文作者：Vv

2020年5月，美國食品藥物管理局（FDA）宣布，批準(zhǔn)Nivolumab（簡稱O藥）+ipilimumab（簡稱Y藥）用于成人轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性，且無EGFR、ALK基因變異的非小細(xì)胞肺癌一線治療，醫(yī)學(xué)歷史迎來了晚期非小細(xì)胞肺癌去化療時代的“第一春”?，F(xiàn)實(shí)世界中越來越多人加入了“雙免疫”的實(shí)踐隊列，少部分人獲得了可觀的療效，而大部分則是在還沒搞清楚試驗(yàn)臨床背景和適應(yīng)癥的前提下，盲目追求“雙免疫”長DOR(疾病緩解時間)、高CR（完全緩解）率的持久效果，徒勞無功，有的甚至付出了慘痛的代價。

雙免疫“PD1+CTLA-4”真的適合每一個渴求治愈的患者嗎？

隨著CheckMate-227、CheckMate-9LA臨床數(shù)據(jù)公布帶來的震撼和喜悅逐漸褪去，我們是時候反思，這種雙免疫聯(lián)合的方案是否真的適合每一個晚期非小細(xì)胞肺癌患者，或者說，如何篩選雙免疫治療中真正的優(yōu)勢人群？希望這篇文章，可以刷新大家對“雙免疫選擇”更深刻的思考。

我們先來看一段2020年11月9日來自默克公司，關(guān)于停止KEYTRUDA（簡稱K藥）聯(lián)合Y藥臨床試驗(yàn)的官宣。

MSD默克公司（NYSE:MRK）今天宣布，將停止KEYNOTE-598 （NCT03302234），這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、三期研究KEYTRUDA的三期試驗(yàn)，該試驗(yàn)與ipilimumab（Yervoy?）聯(lián)合使用，與KEYTRUDA單藥療法相比，該療法是針對轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺患者的一線治療腫瘤表達(dá)PD-L1 [TPS]≥50%，且無EGFR或ALK基因突變異常的癌癥（NSCLC）。默克公司根據(jù)一個獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）的建議，中止了這項(xiàng)研究，該委員會認(rèn)為合并后的收益/風(fēng)險狀況不支持繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。在中期分析中，與單獨(dú)使用KEYTRUDA和ipilimumab相比，聯(lián)合使用KEYTRUDA和ipilimumab在總體生存率（OS）或無進(jìn)展生存率（PFS）方面沒有增加益處，這是研究的雙重主要終點(diǎn)。未觀察到KEYTRUDA單藥治療的新的安全性信號，但是與KEYTRUDA單藥治療相比，KEYTRUDA和ipilimumab聯(lián)合使用與3-5級不良事件（AEs）、嚴(yán)重不良事件（AEs）以及導(dǎo)致停藥或死亡的不良事件的發(fā)生率較高有關(guān)。默克公司將通知研究人員DMC的建議，并且DMC建議參與研究的患者停止使用ipilimumab/安慰劑治療。

默克研究實(shí)驗(yàn)室臨床開發(fā)主管Roy Baynes博士稱“我們進(jìn)行了KEYNOTE-598，目的是明確探討我們的anti-PD-1療法KEYTRUDA與ipilimumab相結(jié)合是否為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者單獨(dú)使用KEYTRUDA治療提供了額外的益處，很明顯，在這項(xiàng)研究中，添加ipilimumab并沒有增加臨床益處，但確實(shí)增加了毒性，KEYTRUDA單藥治療腫瘤表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌仍然是治療的標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>

雖然臨床細(xì)節(jié)尚未公布，但從默克針對KEYNOTE-589終止K聯(lián)合Y藥試驗(yàn)的宣文中，我們至少獲得了一個明確的信息——“無EGFR/ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者且表達(dá)PD-L1 [TPS]≥50%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線使用K+Y方案，不僅OS（總生存期）、PFS（無進(jìn)展生存期）沒有獲益，反而增加了治療副作用毒性及死亡風(fēng)險”。

這不難讓我們聯(lián)想到剛剛捷報頻傳的O+Y，同樣是雙免疫組合“PD1+CTLA-4”，每種PD1單抗類藥物、聯(lián)合作用和效果是不同的。O+Y 具有獨(dú)特的互補(bǔ)作用機(jī)制，其中O藥恢復(fù)腫瘤T細(xì)胞功能,Y藥誘導(dǎo)新生抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，包括記憶性T細(xì)胞的增加，O+Y提高了黑色素瘤、腎癌、和NSCLC患者的長期生存率，彌補(bǔ)了O藥在轉(zhuǎn)移性NSCLC一線中的空白。值得思考的是，這種明顯互補(bǔ)機(jī)制是否僅限于O藥？而K藥并不需要？CheckMate-227雖然整體顯著提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的CR率和生存期，但當(dāng)我們細(xì)分人群，PDL1高表達(dá)的患者，在一線選擇上真的是聯(lián)合越多效果越好嗎,Y藥（CTLA-4）到底是錦上添花還是畫蛇添足？

我們一起來回顧一下KEYNOTE-024（K藥）和 CHECKMATE-227（O+Y）在臨床數(shù)據(jù)中的細(xì)節(jié)。

KEYNOTE-024

2020年9月MSD默克宣布了關(guān)鍵的3期KEYNOTE-024試驗(yàn)的五年生存結(jié)果，該試驗(yàn)表明，在腫瘤表達(dá)PD-L1（腫瘤比例評分[TPS]≥50%)且無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，使用K藥作為一線治療與化療相比，具有更持續(xù)，長期的生存益處和持久的反應(yīng)。5年間，接受KEYTRUDA治療的患者（31.9%；n=154)的總生存率是化療（16.3%；n=151)的兩倍。k藥還較化療降低了38%(HR=0.62[95%CI，0.48-0.81)的死亡風(fēng)險，中位OS為26.3月對13.4個月。

CHECKMATE227

CHECKMATE227研究結(jié)果顯示PD-L1≥1%的患者，雙免疫聯(lián)合治療組3年生存率達(dá)到33%，化療組為22%。PD-L1＜1%的患者3年生存率也達(dá)到了34%，證實(shí)了無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，雙免疫聯(lián)合治療都比現(xiàn)有的傳統(tǒng)化療要好。PD-L1≥50%患者中，納武利尤單抗+Ipilimumab組與化療組相比，兩組中位OS為21.2個月 vs 14.0個月（HR=0.70），中位PFS為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.62），兩組1年P(guān)FS率分別為41%和15%，2年P(guān)FS率分別為31%和5%。

雖然兩項(xiàng)研究并非頭對頭試驗(yàn)，入篩人群和試驗(yàn)背景存在一定差異，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，但仍然可以引發(fā)一些思考，Vv將兩項(xiàng)研究多年來的觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行了分層整理，對于Y藥聯(lián)合的選擇上，有一些自己的觀點(diǎn)供大家參考。

PD-L1≥50%患者中，CHECKMATE227研究O+Y 與化療組相比，兩組中位OS為21.2個月 vs 14.0個月（HR=0.70），中位PFS為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.62）；KEYNOTE-024研究單藥K藥和含鉑化療一線治療組對比，中位OS分別為26.3個月vs 13.4個月（HR=0.62），單K的OS、HR明顯優(yōu)于O+Y。在PDL1高表達(dá)一線的選擇上，K單藥仍是高效低毒的首選。

PD-L1≥1%的患者，CHECKMATE227研究中O+Y組2年生存率達(dá)到40%，中位OS為17.1個月。KEYNOTE-042研究中TPS≥20%、TPS≥1%的KEYTRUDA組2年生存率分別為41%、39%中位OS分別為17.7個月、16.7個月。O+Y對比K藥 2年結(jié)果研究結(jié)果并未展現(xiàn)出明顯的生存期優(yōu)勢，雙免疫毒性更為明顯。

PD-L1＜1%的患者，3年生存率達(dá)到了34%，證實(shí)了無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，雙免疫聯(lián)合治療都比現(xiàn)有的傳統(tǒng)化療要好（此對比僅限于化療和單O組）。

PD-L1＜1%的患者，可能才是PD1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合治療中最大贏家。

“Less is more” OR “The more the better”

K藥在PD-L1≥50%的患者一線治療中，已經(jīng)展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，或許并不依賴Y藥的輔助作用，而Y藥在CHECKMATE227研究中的互補(bǔ)作用，彌補(bǔ)了O藥一線單藥臨床失敗中的不足。CHECKMATE227是與單O和化療對比，如果是與K和聯(lián)合化療相比，是否也能展現(xiàn)出一線選擇的明顯優(yōu)勢呢？從商業(yè)上說，不管K單藥批準(zhǔn)表達(dá)大于50%，還是K+化療批準(zhǔn)一線，都已經(jīng)覆蓋了相應(yīng)人群，停止K+Y對一線NSCLC格局沒有影響。

雖然O藥與Y藥聯(lián)合應(yīng)用已在某些適應(yīng)癥中得到批準(zhǔn)，但支持這些批準(zhǔn)的研究在很大程度上并沒有將聯(lián)合應(yīng)用與PD-1單藥療法進(jìn)行比較。百時美施貴寶報告了CheckMate-915的最新結(jié)果，是一項(xiàng)關(guān)于輔助性黑色素瘤的3期研究，直接比較了Y藥聯(lián)合PD-1療法與單獨(dú)PD-1療法,在去年發(fā)布的兩份獨(dú)立新聞稿中，該公司宣布，該研究沒有在所有人群或腫瘤表達(dá)PD-L1<1%的患者中達(dá)到其共同的主要終點(diǎn)。同樣，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab（PDL1+CTLA-4）的非小細(xì)胞肺癌臨床無論是一線還是后線、無論是TMB還是PDL1表達(dá)分層均以失敗告終。基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前臨床雙免疫相關(guān)研究，各種組合依然參差不齊，療效十分有限。

“PD1/PDL1+CTLA-4”雙免疫神話，并非坐而論道，還需要更多更充分的證據(jù)，通過細(xì)分Biomaker篩選出優(yōu)勢人群，精準(zhǔn)治療。在醫(yī)學(xué)的發(fā)展史中，任何新技術(shù)、新組合，在實(shí)際應(yīng)用層面都需要經(jīng)過時間的打磨和臨床的反復(fù)驗(yàn)證，從而精煉、升華。我們需要謹(jǐn)慎看待目前醫(yī)藥市場上火熱的“免疫聯(lián)合治療”手段，許多組合并沒有科學(xué)依據(jù)，甚至說是在“碰運(yùn)氣”，希望研究者能再搞清楚幾條像PD1/PDL1這樣的通路，從根本上解決免疫逃逸因素，從而真正的改善晚期癌癥患者的生存期，而不是在原有的基礎(chǔ)上反復(fù)摩擦。