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來源：生物谷原創(chuàng) 2022-04-21 16:44 這些發(fā)現將有助于實現我們的目標，即改善HLHS等先天性心臟病患者的臨床護理和生活質量。 幾乎三分之一的出生時患有左心發(fā)育不全綜合征（hypoplastic left heart syndrome, HLHS）的嬰兒在一歲前就死于心力衰竭。通過發(fā)現驅動這些年輕患者心力衰竭的細胞過程，一項新的研究可能為識別和治療那些早期死亡風險最高的患者提供了答案。相關研究結果于2022年4月7日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Uncompensated mitochondrial oxidative stress underlies heart failure in an iPSC-derived model of congenital heart disease”。
在這項新的研究中，來自匹茲堡大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現，兩種常用的藥物---偉哥（Viagra）和一種名為牛磺熊去氧膽酸（tauroursodeoxycholic acid, TUDCA）的非處方藥---能恢復在來自患者的細胞中驅動心力衰竭的過程，從而為新的HLHS治療方法開辟了潛在途徑。 論文通訊作者、匹茲堡大學醫(yī)學院發(fā)育生物學系主任Cecilia Lo博士說，“HLHS是最致命的先天性心臟病類型之一。導致一歲前死亡的HLHS患者心力衰竭的原因尚不清楚，唯一的治療方案是心臟移植，而這通常是不可能的。如果我們能找到原因，那么治療就有希望了?！?/p> 為了找到重癥HLHS的核心原因，Lo和論文第一作者、Lo實驗室博士后研究員Xinxiu（Cindy）Xu收集了3名健康人和10名HLHS患者的皮膚細胞，這些人具有較輕的病情，能活過5歲而無需移植，或者嚴重的HLHS，意味著他們在出生后第一年就死亡或需要進行心臟移植。 首先，Xu將患者的皮膚細胞重編程為所謂的誘導性多能干細胞（iPS），iPS細胞可以成為任何類型的細胞。接下來，她加入了一種由生長因子和營養(yǎng)物組成的混合物，促使iPS細胞發(fā)育成心肌細胞（iPSC-CM）。 通過在顯微鏡下觀察所產生的iPSC-CM，這些作者注意到來自不同患者群體的細胞之間存在明顯的差異。就像活體心臟通過擠壓和釋放以泵送血液一樣，培養(yǎng)皿中的iPSC-CM也是如此，即使沒有血液循環(huán)。來自病情較輕的HLHS患者的iPSC-CM看起來和表現與健康人的iPSC-CM相似，快速而穩(wěn)定地跳動。相比之下，來自重癥HLHS患者組的iPSC-CM以一種更慵懶的方式跳動，令人不禁想起醫(yī)生在許多活著的HLHS患者的心臟中看到的情況。 更仔細地觀察，這些作者發(fā)現，來自這兩組患者的iPSC-CM都存在線粒體缺陷，但這種功能障礙在重癥HLHS患者組中更為嚴重。來自重癥HLHS患者的iPSC-CM也不能對線粒體缺陷造成的氧化應激進行自然防御。
圖片來自Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.03.003。 在細胞層面上確定了問題所在后，這些作者如今有了治療靶標。他們發(fā)現，西地那非（俗稱偉哥）和TUDCA挽救了來自重癥HLHS患者的iPSC-CM中的線粒體缺陷。 Xu解釋說，如果心臟是一輛汽車，線粒體就像引擎。她認為西地那非是發(fā)動機油，“潤滑”線粒體功能，防止其過熱。另一方面，TUDCA就像冷卻劑，也能保護發(fā)動機不會過熱。這兩種藥物中的任何一種都能減少由有缺陷的線粒體引起的氧化應激，幫助來自重癥HLHS患者的iPSC-CM實現病情較輕的HLHS患者自然完成的目標。 Lo補充說，“我們選擇這兩種藥物是因為我們知道它們是安全的，并且已經在臨床上被批準用于其他疾病。這意味著與開發(fā)全新的藥物相比，為患者提供治療所需的時間會更短?！?/p> 對于HLHS患者來說，這可能意味著不依賴心臟移植的治療心力衰竭的新療法即將到來。Lo說，這項新的研究為使用iPSC-CM在培養(yǎng)皿中構建心力衰竭模型提供了可能性，并比傳統的動物模型方法更快地篩選藥物。 這些研究結果也可能導致人們開發(fā)出優(yōu)先針對早期心臟移植患者的測試方法。Lo說，“鑒于線粒體缺陷是在細胞水平上發(fā)生的，一種簡單的血液測試方法可能能夠檢測出有缺陷的線粒體，從而可以早期識別最容易患心力衰竭的患者。最終，這些發(fā)現將有助于實現我們的目標，即改善HLHS等先天性心臟病患者的臨床護理和生活質量。”（生物谷 Bioon.com） 參考資料： 1. Xinxiu Xu et al. Uncompensated mitochondrial oxidative stress underlies heart failure in an iPSC-derived model of congenital heart disease. Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.03.003. 2. New hope for predicting and treating heart failure in babies born with deadly heart defect   |
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