盡管免疫療法在幫助許多癌癥患者方面取得了成功，但大多數(shù)患者仍然對這類療法沒有反應。因此，人們有必要繼續(xù)研究。在一項新的研究中，來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員報告說，近期發(fā)現(xiàn)的一類新的免疫細胞“士兵”可能是免疫療法的一種很好的靶標，使人們希望它可能有助于縮小有反應的患者和沒有反應的患者之間的差距。相關研究結果于2022年4月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”。

這類被他們稱為殺傷性先天樣T細胞（killer innate-like T cell, ILTCK）的新細胞，與許多免疫療法的傳統(tǒng)靶標---細胞毒性T細胞（也稱為殺傷性T細胞）---有明顯的不同。首先，它們不會像細胞毒T細胞那樣因長期活動而變得功能衰竭。其次，它們可以更深入地滲透到癌癥隱藏的組織中。這些獨特的屬性使它們作為開發(fā)免疫療法的靶標具有吸引力。

論文通訊作者、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心免疫學者Ming Li說，“我們認為ILTCK細胞可以成為開發(fā)癌癥療法的靶標，或者可以對它們進行基因改造。它們可能比傳統(tǒng)的T細胞更能到達并殺死實體瘤?！?/p>

確定是什么讓ILTCK細胞與眾不同

Li博士及其團隊在2016年首次報告了這個不尋常細胞群體的存在（Cell, 2016, doi:10.1016/j.cell.2016.01.002）。當時，他的團隊很清楚這些細胞具有殺死癌細胞的能力，但他們對這些細胞的來源或它們的作用機制知之甚少。

在這項新的研究中，Li博士及其同事們使用了多種技術，包括單細胞分析和CRISPR基因組編輯，以進一步確定這些細胞的特征。他們有幾個驚人的發(fā)現(xiàn)。首先，ILTCK細胞不表達免疫檢查點分子PD-1，因此，似乎不會像傳統(tǒng)的殺傷性T細胞那樣變得功能衰竭。這是潛在免疫細胞療法的一個有吸引力的特征。

不同的發(fā)育軌跡構成了進化保守的表達αβT受體的ILTCK細胞反應。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04632-1。

ILTCK細胞似乎還能識別癌細胞表面上的不同標志物或抗原。傳統(tǒng)的殺傷性T細胞識別特定的突變抗原（稱為新抗原），而ILTCK細胞識別更廣泛的非突變（即正常）抗原。

ILTCK細胞也不依賴抗原呈遞細胞，比如樹突細胞，以提醒它們存在危險的抗原。在這種情況下，它們的行為更像先天性免疫細胞，總是為攻擊做好準備。

最后，與傳統(tǒng)的殺傷性T細胞不同，它們不會在整個血液和淋巴液中循環(huán)，在淋巴結中停留。相反，它們似乎直接進入整個身體的組織，在那里尋找危險。Li博士說，所有這些都使它們成為開發(fā)免疫療法的特殊靶標。

避免自身免疫和抑制癌癥的獨特命運

ILTCK細胞能識別體內非突變抗原，這一事實提出了一個問題：為何這些細胞不會導致自身免疫，即免疫系統(tǒng)攻擊身體的正常部分。Li博士說，這是因為它們在發(fā)育過程中受到重編程。

通常情況下，對正常抗原反應強烈的發(fā)育中T細胞會被身體主動殺死，以防止自身免疫反應。但是，ILTCK細胞逃脫了這一命運。相反，它們的T細胞受體復合物受到抑制，使這些細胞對身體的正常細胞無害。

與此同時，ILTCK細胞對一種叫做IL-15的分子變得更加敏感。IL-15由許多癌細胞產生，被認為是一種“警報素（alarmin）”---一種促使免疫系統(tǒng)采取行動的危險信號。這些作者發(fā)現(xiàn)，如果他們剔除癌細胞中的IL-15，那么ILTCK細胞提供的保護就會被消除，腫瘤的生長也會增加。

鑒于IL-15在健康組織中并不大量產生，ILTCK細胞不會在那里受到刺激并采取行動，因此不會造成不必要的損害。

Li博士團隊的大部分實驗是在小鼠身上開展的，但是他們證實ILTCK細胞存在于人類腫瘤中，包括來自在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心接受治療的患者的結腸癌腫瘤。他們很高興有可能與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)生合作，將這些發(fā)現(xiàn)從實驗室轉化為臨床，最終可能幫助患者。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Chun Chou et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04632-1.

2. SKI Scientists Identify Potential New 'Soldier’ for Cancer Immunotherapy
https://www./news/ski-scientists-identify-potential-new-soldier-cancer-immunotherapy