Science封面：基因泰克最新論文，發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點ESCRT

柳家李紅 2022-04-23

展開全文

癌細胞善于逃避死亡，癌細胞逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊的方法之一就是有效修復自身細胞膜的損傷。發(fā)現(xiàn)異常細胞（感染病毒的細胞或腫瘤細胞）后，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）雙管齊下，通過穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzymes）將異常細胞歸零，穿孔素和顆粒酶都是蛋白質(zhì)毒素，前者在異常細胞上打孔，后者穿過這些孔誘導異常細胞凋亡。然而，癌細胞內(nèi)善于逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊，其方法之一就是有效修復自身細胞膜的損傷，但其中的具體機制并不清楚。2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的研究人員在 Science期刊發(fā)表了題為：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)并證實了ESCRT（內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運復合體）介導的細胞膜修復機制導致癌細胞逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊，而抑制ESCRT通路能夠促進CTL對癌細胞的殺傷，這為腫瘤免疫治療提出了一種新的有潛力的治療靶點。

研究團隊想要確定細胞是否具有保護自身免受細胞毒性T淋巴細胞（CTL）攻擊的內(nèi)在機制。內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運復合體（ESCRT）與細胞膜修復有關(guān)。研究團隊將高分辨率成像數(shù)據(jù)與活細胞功能分析結(jié)合，發(fā)現(xiàn)并證實癌細胞通過ESCRT蛋白來逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的攻擊，ESCRT（內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運復合體）多年前就被發(fā)現(xiàn)與細胞膜修復有關(guān)。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在穿孔素被釋放后，ESCRT蛋白會被精確招募到細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和癌細胞的接合位點，從而修復穿孔素在細胞膜上的打孔，這種修復機制可以延遲或阻止殺傷性顆粒酶進入癌細胞，從而讓癌細胞逃避死亡。研究團隊推斷，抑制ESCRT蛋白介導的穿孔修復，有望使細胞毒性T淋巴細胞（CTL）更好地殺傷癌細胞。而之前也有研究顯示，長時間抑制ESCRT通路足以導致細胞死亡。因此，研究團隊使用了兩種替代方法：一種是使用CRISPR基因編輯敲除ESCRT通路中的Chmp4b基因，一種是過表達ESCRT通路中的磷酸化酶VPS4的突變體。實驗結(jié)果顯示，這兩種方法都能阻止ESCRT修復癌細胞膜中穿孔素的打孔，從而增加這些癌細胞被細胞毒性T淋巴細胞（CTL）殺傷的敏感性。

GIF

如動圖所示，一個殺傷性T細胞（紅色）參與并摧毀一個巨大的卵巢癌細胞（綠色），癌細胞中從T細胞附著部位發(fā)出的紅波表明T細胞釋放了破壞細胞膜的穿孔素和顆粒酶

基因泰克腫瘤學研究副總裁 Ira Mellman 博士該研究的通訊作者、基因泰克腫瘤學研究副總裁Ira Mellman博士表示：這項研究表明，癌細胞使用一種普遍的膜修復機制來保護自己免受免疫系統(tǒng)攻擊，這既是意料之外又在意料之中。從進化上講，這可能有助于健康細胞防止不必要的或意外的誤殺，但在癌癥中，這可以部分解釋癌細胞對免疫療法的固有抵抗力。了解和解決這一機制將有助于開發(fā)更有效的癌癥免疫療法。總的來說，該研究揭示了ESCRT介導的細胞膜修復是一種重要的且之前未被關(guān)注的癌細胞逃逸免疫系統(tǒng)殺傷的方式。在該研究中，抑制ESCRT通路能夠顯著提高細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的殺傷效率。這提示了我們，ESCRT通路是一個有價值的癌癥治療靶點。Ira Mellman博士表示，接下來將在功能上解析ESCRT復合體，以進一步確定治療靶點。