僅13天，皮膚細(xì)胞年輕30歲！“重返青春”或成現(xiàn)實？

子孫滿堂康復(fù)師 2022-04-24

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近年來，“年齡焦慮”、“身材焦慮”、“外貌焦慮”成為壓在我們身上的三座大山，年齡焦慮更是位列第一。各大營銷號的“女性30歲焦慮”、“職場35歲焦慮”無形中營造了一種緊張的氛圍，增添了大眾的年齡焦慮，讓我們難以面對那個逐年增加的數(shù)字。但有一天，我們或許可以發(fā)現(xiàn)對抗衰老的新秘訣，真正實現(xiàn)延緩衰老！

科學(xué)家實現(xiàn)時光倒流

讓皮膚細(xì)胞年輕30歲

近日，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了讓皮膚更年輕的秘訣。來自劍橋大學(xué)Babraham Institute的研究人員開發(fā)了一種能夠使皮膚細(xì)胞恢復(fù)活力的新技術(shù)，該技術(shù)可以使受試者的皮膚細(xì)胞年輕約30歲，直接重返青春，研究以“Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming”（圖1）為題，發(fā)表在eLife上。這項研究表明，研究人員開發(fā)了一個完整的細(xì)胞重編程技術(shù)，稱為“成熟期瞬態(tài)重編程（MPTR）”，它可以促進膠原蛋白的產(chǎn)生，并恢復(fù)細(xì)胞其他方面的活力[1]。雖然目前該研究尚處于早期探索階段，但它可能會徹底改變再生醫(yī)學(xué)。

圖1 研究成果（圖源：eLife）

研究人員基于干細(xì)胞技術(shù)，使用了細(xì)胞重編程技術(shù)，通過在整個過程中停止部分編程，克服了完全消除細(xì)胞身份的問題。這使研究人員能夠在重新編程細(xì)胞之間找到精確的平衡點，讓細(xì)胞重返年輕的同時，仍然能夠恢復(fù)其特有的細(xì)胞功能。此次研究對象是人類皮膚中的成纖維細(xì)胞，這種細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌膠原蛋白，為皮膚組織提供結(jié)構(gòu)支撐并治愈傷口。

在這項研究中，研究人員先給衰老的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)入山中伸彌發(fā)現(xiàn)的4種轉(zhuǎn)錄因子，10-17天左右當(dāng)這些成纖維細(xì)胞進入成熟期后，再把這些因子移除，讓細(xì)胞恢復(fù)正常狀態(tài)。在中間階段，成纖維細(xì)胞的形態(tài)和基因表達水平發(fā)生變化，去除后再次回到成纖維細(xì)胞狀態(tài)（圖2）。

圖2 細(xì)胞變化階段（圖源：eLife）

為了證明細(xì)胞恢復(fù)了活力，研究人員監(jiān)測了衰老特征的變化。他們采用了細(xì)胞年齡的多種測量方法，第一個是表觀遺傳時鐘，第二個是轉(zhuǎn)錄組，通過這兩種測量方法，研究人員最終發(fā)現(xiàn)重新編程的細(xì)胞與年輕30歲的細(xì)胞的特征相吻合。細(xì)胞重編程技術(shù)不僅使細(xì)胞從表觀上看起來更年輕，其功能也更年輕化。

另外，值得一提的是，這項研究還可能會開辟其他治療可能性。研究人員觀察到，這種技術(shù)還對與因年齡增長而出現(xiàn)的疾病有關(guān)的基因產(chǎn)生了一定影響，比如，與阿爾茨海默癥相關(guān)的APBA2基因和與白內(nèi)障發(fā)展有關(guān)的MAF基因都顯示出年輕化趨勢。正如研究人員所說，這種技術(shù)有望帶來有價值的發(fā)現(xiàn)，從而開辟出一個驚人的治療領(lǐng)域。

抗衰老研究進行中

或可對抗歲月這把“殺豬刀”

雷帕霉素阻止細(xì)胞老化

德國馬克斯普朗克衰老生物所Linda Partrige課題組聯(lián)合英國倫敦大學(xué)學(xué)院和美國密歇根大學(xué)研究人員在elife上發(fā)表了題為“A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation andnon-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing”（圖3）的研究論文，本篇論文揭示了藥物雷帕霉素和mTOR信號通路在延緩衰老方面的全新機制[2]。

圖3 研究成果（圖源：elife）

在很多物種中都可以看到與年齡相關(guān)的組蛋白水平的變化，但目前尚不清楚是否可以利用組蛋白表達的變化來改善多細(xì)胞生物體的衰老。在這項研究中，研究人員通過果蠅篩選出雷帕霉素對衰老相關(guān)生物標(biāo)志信號的影響，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能夠通過招募eIF3轉(zhuǎn)錄因子特異性地增加果蠅腸道組蛋白H3和H4的表達水平。這兩種組蛋白表達水平增加，一方面可以阻止與年齡相關(guān)的腸道功能衰退，另一方面可以介導(dǎo)雷帕霉素誘導(dǎo)的長壽和腸道健康（圖4）[2]。

圖4 經(jīng)雷帕霉素處理提高腸道組蛋白表達水平的果蠅腸道健康且較為長壽（圖源：elife）

總之，這項研究表明雷帕霉素具有促進健康、延緩衰老的作用，這一重要發(fā)現(xiàn)為新興的靶向藥物治療提供了依據(jù)，或可成為抗衰老藥物的研發(fā)重點。

抗氧化就能抗衰老嗎？

氧化應(yīng)激是抗衰老研究的其中一個重點。細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化蛋白煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），是能量代謝的核心。NAD+由磷酸基團連接的兩個核苷酸組成，一個核苷酸包含腺嘌呤核苷堿基，另一個核苷酸包含煙酰胺，這種物質(zhì)對于修復(fù)受損的DNA和輔助線粒體功能至關(guān)重要。致力于抗衰老研究的BUCK研究所研究人員發(fā)表在Nature上，題為“NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”（圖5）的研究中，詳細(xì)介紹了NAD+在代謝途徑、DNA修復(fù)、細(xì)胞免疫和衰老等方面的作用[3]。

圖5 研究成果（圖源：Nature Reviews）

研究表明，NAD+可以直接和間接影響許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能，包括代謝途徑、DNA修復(fù)、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞衰老和免疫功能，而這些正是對于維持組織和代謝穩(wěn)態(tài)以及健康老齡化至關(guān)重要的細(xì)胞過程[3]。其作用如下：①改善代謝系統(tǒng)。缺少NAD+會導(dǎo)致人體代謝紊亂，進而增加罹患糖尿病、心血管疾病、中風(fēng)、癌癥等疾病的風(fēng)險。NAD+可以激活多種輔酶，促進新陳代謝保持身體健康；②增強心血管功能。NAD+水平增加會防止因血液不足對心臟造成的負(fù)面影響；③修復(fù)免疫功能。補充NAD+可以調(diào)節(jié)CD38和PARPs等蛋白酶的活性，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子降低，進而恢復(fù)免疫功能；④緩解神經(jīng)退化。增加NAD+水平可以有效減少有害蛋白積累，增強腦細(xì)胞之間的信息傳輸，進而恢復(fù)大腦認(rèn)知功能；⑤抗衰老延長壽命。增加NAD+水平可以促進細(xì)胞代謝，增強線粒體功能，增強細(xì)胞活性，有效延緩人體衰老。

抑制特殊分子有望逆轉(zhuǎn)肌肉衰老

隨著年齡增長，人體骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生變化，肌肉質(zhì)量不斷損失，肌肉強度急劇下降，在降低老年人生活質(zhì)量的同時，也會加重社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。但目前尚無有效延緩肌肉衰老的方案。一項發(fā)表在Science上，題為“Inhibition ofprostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength”（圖6）的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，將15-PGDH蛋白質(zhì)的活性降低一個月，便可以恢復(fù)衰老肌肉的質(zhì)量和力量[4]。

圖6 研究成果（圖源：Science）

在前期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（PGE2）可以激活肌肉干細(xì)胞，并修復(fù)受損肌肉。通過檢測老年小鼠骨骼肌的前列腺素組成，研究人員發(fā)現(xiàn)其PGE2水平下降，而PGE2會被前列腺素酶15-PGDH降解。研究人員進一步檢測了15-PGDH在老年小鼠骨骼肌中的水平和活性，發(fā)現(xiàn)其水平和活性均升高。并且，與年輕小鼠相比，老年小鼠肌肉中15-PGDH的mRNA和蛋白質(zhì)水平也顯著增加。這些均表明，15-PGDH是老年小鼠肌肉中前列腺素水平下降的重要驅(qū)動因素。

研究人員使用15-PGDH抑制劑處理老年小鼠，在治療一個月之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性降低，PGE2水平增加，與年輕肌肉相當(dāng)。并且，經(jīng)過治療的老年小鼠的肌纖維橫截面積、肌肉質(zhì)量和肌肉力量以及耐力均有所增加，這表明系統(tǒng)性降低15-PGDH活性足以抑制老年小鼠的骨骼肌萎縮，并使其肌肉功能增強[4]。

最具希望的

研究性抗衰老療法

二甲雙胍

二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以靶向多種衰老分子機制，已經(jīng)有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以延緩衰老、延長健康壽命。一項發(fā)表在Cell Cycle上，題為“Metformin slows downaging and extends life span of female SHR mice”（圖7）的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過二甲雙胍治療的小鼠平均壽命延長約40%[5]。

圖7 研究成果（圖源：Cell Cycle）

在這項研究中，研究人員用二甲雙胍對雌性遠交SHR小鼠進行長期治療，與對照組相比，20個月后小鼠的平均壽命增加了37.8%，最后10%幸存者的平均壽命增加了20.8%，最大壽命延長了2.8個月（+10.3%）[5]。因此，從以上這些數(shù)據(jù)來看，二甲雙胍可以直接顯著延長壽命。

二甲雙胍抗衰老機制比較復(fù)雜，主要包括兩種途徑：一是通過代謝途徑激活A(yù)MPK，二是通過抗氧化途徑抑制線粒體I型復(fù)合體電子傳遞系統(tǒng)。一方面可以抑制炎癥細(xì)胞因子的表達，比如IL-6與IL-1β；另一方面可以激活UIK1和促進細(xì)胞自噬功能，進而導(dǎo)致一系列下游效應(yīng)：減少表觀遺傳學(xué)的改變和干細(xì)胞功能障礙以及保持蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6]。

雷帕霉素類似物

雷帕霉素，也稱為西羅莫司及其類似物依維莫司，是新型大環(huán)內(nèi)酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。有研究表明，降低雷帕霉素及其類似物的用藥劑量，可以在減少其毒副作用的同時，維持一定的抗衰老作用。相關(guān)專家認(rèn)為，目前比較現(xiàn)實的目標(biāo)是研究雷帕霉素是否能有效治療與老化相關(guān)的疾病，如正處于臨床階段的癌癥治療。隨著技術(shù)的不斷進步，我們可以樂觀地估計，未來以相對健康的方式再多活10年完全是有可能實現(xiàn)的。

Senolytics

盡管在人類身上進行的試驗很少，但是從動物試驗來看，Senolytics是最有前途的抗衰老藥物之一。衰老細(xì)胞裂解劑Senolytics主要靶向衰老細(xì)胞，其作用是清除這些衰老細(xì)胞。衰老細(xì)胞是人體內(nèi)細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞，它們不會繼續(xù)分裂但也無法死亡，并且還會分泌一系列促炎因子，而這些促炎因子可能會重新改造細(xì)胞外環(huán)境，誘發(fā)細(xì)胞異常死亡。衰老細(xì)胞還與骨質(zhì)疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)生相關(guān)。相關(guān)研究表明，在人體中，衰老細(xì)胞最多占人體細(xì)胞總數(shù)的15%，如果可以通過一些手段清除這些衰老細(xì)胞，可能會產(chǎn)生很大的益處。而Senolytics可以靶向清除衰老細(xì)胞，或可有效逆轉(zhuǎn)人體部分器官及組織的衰老。

盡管衰老是不可避免的，但是長期以來科學(xué)家一直在尋求延緩衰老進程的有效方法。并且，通過各類研究，科學(xué)家們也已經(jīng)證實老化是可以改變的，通過干預(yù)生物系統(tǒng)，例如細(xì)胞衰老、全身環(huán)境和腸道微生物組，可以充分減緩衰老表型，從而減輕與年齡相關(guān)的功能衰退。相信未來“重返青春”可能不再是幻想！