肝臟是三大營(yíng)養(yǎng)素（即糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)）代謝的關(guān)鍵器官。各種肝臟疾病，包括肝細(xì)胞癌（HCC），都與代謝異常有關(guān)。HCC也就是人們常說(shuō)的原發(fā)性肝癌，是肝癌的一種。值得注意的是，全球HCC的發(fā)病率正在迅速增加，這部分是由于肥胖癥的流行和隨后的代謝相關(guān)脂肪肝（MAFLD）的發(fā)展和進(jìn)展。新生脂肪生成（DNL）升高是MAFLD和癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此，找到更有效的脂肪酸合成靶標(biāo)尤為重要。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶（DUBs）的失調(diào)與細(xì)胞脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，對(duì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展起著關(guān)鍵作用。USP家族是一個(gè)定義明確的去泛素化酶亞家族，其成員USP22是一種癌癥標(biāo)志性基因，在多種癌癥中高度表達(dá)。然而，USP22能否調(diào)節(jié)脂肪生成，以及尚未確定。

近日，發(fā)表在Nat Commun上的一篇題為“USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma”的研究性論文，確定了一種USP22調(diào)節(jié)的脂肪發(fā)生機(jī)制及其與肝癌發(fā)展的相關(guān)性，并為通過(guò)USP22抑制治療性靶向脂肪發(fā)生提供了方向。

在本研究中，研究人員利用高通量代謝組學(xué)檢測(cè)了10對(duì)HCC和鄰近正常組織中的差異性改變代謝物，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)組內(nèi)容物在HCC組織中顯著上調(diào)。他們根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)USPs進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)USPs的異常表達(dá)與HCC預(yù)后不良高度相關(guān)?？傊?，USP22的高表達(dá)可能與HCC中脂質(zhì)和脂質(zhì)樣代謝物的異常上調(diào)有關(guān)，但USP22在HCC脂質(zhì)代謝中的具體作用尚不清楚。

為了確定USP22在HCC中的具體作用，研究人員首先分析了癌癥細(xì)胞系百科全書(shū)，發(fā)現(xiàn)在40種腫瘤類(lèi)型的1457個(gè)人類(lèi)癌癥細(xì)胞系中，USP22在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)量排在第九位。研究證明， USP22在脂質(zhì)含量的積累中起關(guān)鍵作用，并可能促進(jìn)HCC細(xì)胞中脂肪酸的從頭合成。USP22在HCC脂質(zhì)積累和腫瘤發(fā)生中起重要作用。為了研究脂肪酸合成中的關(guān)鍵酶是否受到HCC細(xì)胞中USP22的影響，他們進(jìn)行了高通量RNA測(cè)序分析，探索了USP22與HCC組織中關(guān)鍵脂肪酸代謝酶之間的相關(guān)性。

結(jié)果表明，USP22通過(guò)增加HCC中ACC和ACLY的表達(dá)而不是抑制脂肪酸降解來(lái)促進(jìn)脂質(zhì)組的積累。他們發(fā)現(xiàn)，USP22能促進(jìn)新的脂肪酸合成，并有助于HCC的致瘤性，然而在體內(nèi)致瘤實(shí)驗(yàn)中，這種致瘤性通過(guò)抑制PPARγ、ACLY或ACC的表達(dá)得到抑制。在HCC中，USP22的高表達(dá)與PPARγ、ACLY或ACC的表達(dá)呈正相關(guān)，并與預(yù)后不良有關(guān)。

圖 高USP22表達(dá)的人HCC中異常的脂質(zhì)代謝

總之，該研究確定了一個(gè)USP22調(diào)節(jié)的脂肪生成機(jī)制，該機(jī)制涉及HCC腫瘤發(fā)生中的PPARγ-ACLY/ACC軸，并為通過(guò)USP22抑制脂肪生成的治療目標(biāo)提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Ning, Z., Guo, X., Liu, X. et al. USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma. Nat Commun 13, 2187 (2022). https:///10.1038/s41467-022-29846-9