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5.19-20日，“IDC2022化學創(chuàng)新藥與改良型新藥研發(fā)分析論壇”匯聚80+重磅大咖，千人大會重磅來襲！2天6個會場的精彩盛宴。點擊圖片鏈接查看終版議程▲ 今日（4月21日），中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，Blueprint Medicines公司和再鼎醫(yī)藥共同申報了BLU-945膠囊的臨床試驗申請。公開資料顯示，BLU-945是一款在研的口服第四代EGFR抑制劑，再鼎醫(yī)藥擁有其在大中華區(qū)的開發(fā)和獨家商業(yè)化權(quán)益。在日前舉行的美國化學會（ACS）春季大會上，Blueprint Medicines首次公布了該候選藥的化學結(jié)構(gòu)。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
公開資料顯示，EGFR突變發(fā)生在40%-50%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中。靶向EGFR是治療非小細胞肺癌的主要方式之一。目前已經(jīng)有多款EGFR抑制劑獲批用于治療非小細胞肺癌，不過大多數(shù)癌癥最終都會對它們產(chǎn)生耐藥性。通常耐藥性的產(chǎn)生是由于在EGFR上積累突變，T790M和C797S分別是接受第一代和第三代EGFR抑制劑治療后EGFR上最常出現(xiàn)的突變。BLU-945是Blueprint Medicines公司開發(fā)的一種高選擇性、強效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，具有對抗EGFR激活突變，并抑制T790M和C797S耐藥突變的活性。它能夠抑制攜帶雙重突變或三重突變的EGFR活性。21年2011月，再鼎醫(yī)藥宣布與Blueprint Medicines公司達成獨家合作和許可協(xié)議，以約6億美元獲得了后者兩款第四代EGFR抑制劑在大中華地區(qū)的開發(fā)和獨家商業(yè)化權(quán)利，其中就包括BLU-945。
在剛剛落幕的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2022年會上，Blueprint Medicines公司公布了BLU-945治療攜帶EGFR突變的NSCLC患者的1期臨床試驗概念驗證數(shù)據(jù)。這是一項BLU-945針對經(jīng)治的EGFR突變NSCLC患者的1/2期SYMPHONY研究。 正在進行的1期劑量遞增部分的早期數(shù)據(jù)顯示，BLU-945可劑量依賴性降低循環(huán)腫瘤DNA，放射影像學數(shù)據(jù)顯示患者的腫瘤出現(xiàn)劑量依賴性縮小，其中一名接受最高劑量治療的患者獲得部分緩解。藥代動力學結(jié)果顯示，較高劑量下的BLU-945暴露與廣泛的EGFR突變覆蓋范圍相關(guān)，包括激活L858R突變，伴或不伴奧希替尼耐藥性C797S突變。此外BLU-945表現(xiàn)出良好的安全性。 
▲BLU-945化學結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[2]）此外，根據(jù)Blueprint Medicines公司早先新聞稿，該公司還正在啟動一項SYMPHONY試驗隊列，評估BLU-945聯(lián)合第三代EGFR抑制劑奧希替尼在接受奧希替尼治療后疾病進展的二線或晚期EGFR突變NSCLC患者中的療效。在選擇了推薦的2期聯(lián)合給藥方案后，該公司還計劃在2022年底前在生物標志物選擇的二線患者中啟動具有注冊潛力的擴展隊列，以及在一線患者中的擴展隊列。 EGFR 已經(jīng)成為非小細胞肺癌治療的主要靶點之一。全球非小細胞肺癌患者的 EGFR 基因平均突變率約為 35%，中國非小細胞肺癌患者的 EGFR 基因突變率約為 40%。針對 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌，目前已有三代不同的小分子靶向藥，具體情況如下：
第一代 EGFR 抑制劑：上市藥品包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，為可逆的靶向藥物。可通過與三磷腺苷（ATP）競爭結(jié)合 EGFR 激酶的結(jié)構(gòu)域，達到抑制其活化的效果。雖然其療效顯著，但大多數(shù)患者都會在使用藥物 9-14 個月后出現(xiàn)耐藥性。 第二代 EGFR 抑制劑：上市藥品包括阿法替尼和達克替尼，為不可逆的靶向藥物。由于其利用共價鍵不可逆結(jié)合 EGFR 激酶活性中心位點，臨床效果較第一代EGFR抑制劑有所提升，能夠一定程度上克服耐藥性問題。但第二代阿法替尼在臨床試驗中患者并沒有展現(xiàn)出更佳的總體生存率，同時還會帶來嚴重的副作用， 例如腹瀉、皮疹等，并且無法克服在用藥一年左右出現(xiàn)耐藥性的問題。 第三代 EGFR 抑制劑：上市藥品包括奧希替尼、阿美替尼及伏美替尼，不僅可以克服由于 T790M 基因突變導致的耐藥，而且對野生型 EGFR 的抑制較弱， 耐受性良好。目前已上市的第三代 EGFR 靶向藥物，能夠作為有效的一線及二線治療用藥。目前中國第三代 EGFR 抑制劑競爭格局如下所示：對比前兩代EGFR-TKI，第三代的奧希替尼具備顯著的臨床療效優(yōu)勢，在頭對頭的臨床比較中，奧希替尼的無進展生存期（PFS）為18.9個月，顯著高于第一代吉非替尼、厄洛替尼的10.2個月；其他的一線治療臨床數(shù)據(jù)也顯示，奧希替尼的無進展生存期顯著高于吉非替尼（9.2-10.9）、達可替尼（14.7）、厄洛替尼（9.7-10.2）以及阿法替尼（11-11.1）。由于第三代EGFR-TKI優(yōu)秀的臨床療效，已經(jīng)逐漸取代第一代成為主流藥物。2016年以前，由于第二代、第三代EGFR-TKI未在國內(nèi)獲批上市，市場主要被第一代中的吉非替尼占據(jù)。2017年起，阿法替尼、達可替尼等第二代以及奧希替尼和阿美替尼等第三代藥物陸續(xù)獲批，逐漸對第一代藥物產(chǎn)生替代作用。由于第二代EGFR-TKI未能體現(xiàn)更好的總體生存率，且副作用較為嚴重，年2020上半年僅占全市場的6.28%。而第三代EGFR-TKI憑借良好的臨床效果，在樣本醫(yī)院中的銷售額迅速增長，占比從2018年的6.80%迅速上升至年2020上半年的58.07%。目前我國第三代EGFR-TKI的研發(fā)進程中，針對非小細胞肺癌的一線治療，奧希替尼已經(jīng)獲批上市，其余大部分企業(yè)均位于臨床III期階段；非小細胞肺癌的二線治療，奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼均已經(jīng)獲批上市，其中伏美替尼上市時間為21年203月，有望在年內(nèi)逐漸放量；貝達藥業(yè)的貝福替尼正在申請上市，而艾森醫(yī)藥的艾維替尼上市申請暫停，目前退回臨床III期。根據(jù)Frost&Sullivan預計，2019年中國EGFR-TKI市場77億元，2024年增長至312億元，2019-2024年復合增速為32.3%。隨著第三代EGFR-TKI的份額進一步增加，有望在2024年達到50%-60%，對應市場規(guī)模約為156億元-187億元。
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