Nature Cancer：世界首例，來自癌癥患者的類器官助力發(fā)現(xiàn)臨床候選藥物

子孫滿堂康復(fù)師 2022-04-27

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來源：生物世界 2022-04-27 10:42

2009年，

2009年，Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體干細(xì)胞培育出首個(gè)腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究的時(shí)代。2013年，類器官被 Science 評(píng)為年度十大科學(xué)技術(shù)，Hans Clevers 也因類器官領(lǐng)域的開創(chuàng)性研究獲得了2013年科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize）。

近年來，類器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類器官和更復(fù)雜的類器官不斷涌現(xiàn)，為新藥研發(fā)、精準(zhǔn)治療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來了更強(qiáng)大的工具。由癌癥患者樣本培養(yǎng)而來的類器官，有助于在臨床治療中為患者提供最佳治療策略。

中美冠科、Merus公司和巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究院的研究人員合作，在 Nature 子刊 Nature Cancer 發(fā)表了題為：Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors 的研究論文。

該研究首次使用來自癌癥患者的類器官庫對500多個(gè)雙特異性抗體進(jìn)行篩選，從中發(fā)現(xiàn)了名為 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 雙特性抗體，能夠有效抑制結(jié)直腸癌類器官的生長，并防治轉(zhuǎn)移的發(fā)生。該研究為醫(yī)藥公司使用類器官進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

2021年10月，Merus 公司報(bào)告了其開發(fā)的名為 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 雙特性抗體治療晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的中期臨床試驗(yàn)的安全性、耐受性和抗腫瘤活性，7名患者中3名出現(xiàn)了部分緩解，其中1名實(shí)現(xiàn)了完全緩解，7名患者均觀察到腫瘤縮小。

MCLA-158（Petosemtamab），是一種雙特異性抗體，可識(shí)別癌癥干細(xì)胞表面的兩種蛋白——EGFR 和 LGR5，EGFR 促進(jìn)細(xì)胞不受控生長，而 LGR5 則是負(fù)責(zé)癌癥擴(kuò)散的腫瘤干細(xì)胞表面的標(biāo)志物。

MCLA-158 能夠抑制具有 LGR5 標(biāo)志物的癌癥干細(xì)胞中的 EGFR 蛋白，從而阻斷引起癌癥擴(kuò)散的腫瘤干細(xì)胞的生長和存活。而且這種雙特異性抗體不會(huì)影響健康干細(xì)胞的功能。

之前的研究顯示，MCLA-158 能夠抑制頭頸部腫瘤、食道腫瘤和胃腫瘤的臨床前腫瘤模型的生產(chǎn)，還能抑制結(jié)直腸癌類器官的生長和轉(zhuǎn)移。

為了進(jìn)一步開發(fā)和表征該雙特異性抗體，HUB Organoids（由類器官的開創(chuàng)者Hans Clevers創(chuàng)建）的研究人員建立了一個(gè)大型類器官庫，包括來自結(jié)直腸癌患者的類器官、來自結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移到肝臟的類器官以及來自正常非癌組織的類器官。OcellO 公司（被中美冠科收購）的科學(xué)家對這一類器官庫進(jìn)行了高通量篩選。

在藥物開發(fā)的早期階段，使用來自患者腫瘤組織類器官，有助于識(shí)別對患者有效的，甚至是對攜帶特定突變腫瘤有效的治療性藥物。而使用來自健康組織的類器官，可以識(shí)別對器官產(chǎn)生不良作用的藥物，評(píng)估藥物的有害影響，從而在研究初期撤回毒性作用更大的藥物。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌患者來源的類器官和健康結(jié)腸粘膜來源的類器官進(jìn)行高通量篩選，從500多種雙特異性抗體中發(fā)現(xiàn)了 MCLA-158。MCLA-158 能夠特異性觸發(fā) LGR5 陽性癌癥干細(xì)胞中的 EGFR 蛋白降解，而對 LGR5 陽性健康結(jié)腸干細(xì)胞的毒性很小。

MCLA-158 在幾種上皮癌類型的臨床前模型中表現(xiàn)出治療特性，例如 KRAS 突變型結(jié)直腸癌的生長抑制、轉(zhuǎn)移起始的阻斷和腫瘤生長的抑制。

這也是首次在實(shí)體瘤類器官中篩選到臨床候選藥物，為基于類器官的藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

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來自：子孫滿堂康復(fù)師 > 《新奇特藥店》

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