《Current Treatment Options in Oncology》雜志 2022 年4月 28日在線發(fā)表瑞士University hospital of Geneva (HUG)的Ribal Bou Mjahed, Christoforos Astaras , Arnaud Roth , Thibaud Koessler等撰寫的《在理解和處理結(jié)直腸癌患者腦轉(zhuǎn)移方面，我們處在哪里，該向哪個方向努力？Where Are We Now and Where Might We Be Headed in Understanding and Managing Brain Metastases in Colorectal Cancer Patients?》（doi: 10.1007/s11864-022-00982-0. ）。

觀點陳述:與肝和肺轉(zhuǎn)移相比，結(jié)直腸癌(CRC)腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)是罕見的，盡管其發(fā)病率預計會上升，但仍缺乏研究。伴有腦轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)直腸癌(CRC)患者預后較差，中位生存期為3-6個月，明顯低于來自其他原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者和伴有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者。雖然結(jié)直腸癌(CRC)引起的肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移有更規(guī)范的治療策略，但對于結(jié)直腸癌(CRC)腦轉(zhuǎn)移的治療沒有共識，對它們的處理遵循其他實體瘤腦轉(zhuǎn)移的方法。治療策略取決于病變的數(shù)目和位置，包括局部治療，如外科手術(shù)、立體定向放射外科治療或全腦放療。新的治療方式正在緩慢地進入這個令人有所顧忌的未核準的領(lǐng)域，尤其包括免疫療法、單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑或這些藥物的組合（Novel treatment modalities are slowly finding their way into this shy unconsented armatorium including immunotherapy, monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors, or a combination of those, among others. ）。

本文回顧了旨在理解、診斷和管理這種疾病的開創(chuàng)性策略，并討論了每個領(lǐng)域的未來方向、挑戰(zhàn)和潛在創(chuàng)新（This article reviews the pioneering strategies aiming at understanding, diagnosing, and managing this disease, and discusses future directions, challenges, and potential innovations in each of these domains.）。

重點:

●隨著結(jié)直腸癌(CRC)患者存活率的增加，腦轉(zhuǎn)移和其他罕見/遲發(fā)起病轉(zhuǎn)移( brain and other rare/late-onset metastases )也在增多。

●結(jié)腸/直腸遠端原發(fā)部位、長期進行性肺轉(zhuǎn)移和較長的生存期（Distal colon/rectal primary location, long-standing progressive lung metastases, and longer survival）是結(jié)直腸癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（BM）的危險因素。

●晚期診斷和缺乏共識的治療策略使對結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移（BM-CRC）的診斷非常令人沮喪（Late diagnosis and lack of consensus treatment strategies make BM-CRC diagnosis very dismal.）。

●利用循環(huán)腫瘤細胞進行液體活檢可能為BM-CRC的早期診斷和尋找治療方案提供極好的機會。

●包括手術(shù)轉(zhuǎn)移性切除、術(shù)后SRS伴/不伴WBRT、化療等多種治療方式是目前最佳的治療選擇。

●最近的中型臨床試驗、病例報告和臨床前模型顯示了非傳統(tǒng)治療方法的潛力，如單克隆抗體、靶向治療和免疫治療。

引言

結(jié)直腸癌(CRC)是全世界主要的健康問題，在女性和男性中分別是第二大和第三大被診斷的癌癥，是第四大常見癌癥相關(guān)死亡原因。雖然大多數(shù)結(jié)直腸癌會轉(zhuǎn)移到肝臟和/或肺部，但結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)非常罕見，特別是當沒有同時發(fā)生顱外疾病時。治療方法的改進通過提高存活率改變了該病的自然病程，同時也改變了以前不常見部位(包括腦部)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。在這篇綜述中，我們首先討論了CRC伴腦轉(zhuǎn)移患者的特點、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危險因素、轉(zhuǎn)移病灶的特點及預后因素。在第二部分，我們提出了目前BM發(fā)生的病理生理學假設(shè)，并討論了液體活檢在該病早期診斷中的潛在作用。最后，我們調(diào)查轉(zhuǎn)移病灶的分子特征和未來藥物干預的潛在靶點。

患者特點和疾病特征

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，其發(fā)生率是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤的10倍，發(fā)生在20 - 40%的所有腫瘤患者。腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）是許多原發(fā)癌的主要特征，其中包括肺癌(15-43%)、乳腺癌(10%)、睪丸癌(15%)和黑色素瘤(10%)。結(jié)直腸癌患者通常直到疾病病程的晚期才會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。報告的發(fā)病率為0.27%至3%。

原發(fā)腫瘤特點

與近端結(jié)直腸癌患者相比，遠端結(jié)直腸癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤位于乙狀結(jié)腸和直腸（the sigmoid and rectum）的占腦部胃腸道（GI）轉(zhuǎn)移病灶的65 - 75%。大多數(shù)BM伴2級腫瘤(50-87%)患者的疾病為III期(32-39%)或IV期(39-56%)。初診時BM的中位年齡低于60歲(55-59歲)，明顯低于CRC人群。奇怪的是，腦轉(zhuǎn)移瘤在男性中發(fā)生的頻率高于女性，盡管這一觀察結(jié)果可能只是反映了兩性CRC的不同發(fā)生率。

危險因素

缺乏大規(guī)模的多中心前瞻性臨床研究，缺乏對可能導致CRC患者發(fā)生BM的宿主和腫瘤因素的報道，是目前缺乏危險因素的原因。左側(cè)腫瘤、(特別是有近期進展的)長期肺轉(zhuǎn)移、長期生存是目前公認的危險因素。其他與BM的關(guān)聯(lián)也在小樣本中被單組證實，包括:PIK3CA和BRAF突變，EGFR和CXCR4過表達，MGMT甲基化，CA19-9和CEA水平升高。大多數(shù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者CEA升高，BM患者與單純顱外進展患者之間無顯著差異。因此，CEA不應被認為是BM發(fā)展的特異性標志物，而應作為腫瘤活性的一般指標。

奇怪的是，尚不清楚盡管種族在這些方面的作用，包括有CRC患者的亞洲的研究報告的BM發(fā)病率低于北美和歐洲的。

轉(zhuǎn)移性疾病的特點

與非胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤患者相比，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的腦轉(zhuǎn)移（BM）發(fā)生率更低，從最初診斷到發(fā)生BM的間隔時間較長。大多數(shù)(44-64%)患者發(fā)生單個轉(zhuǎn)移性腦部病變，主要發(fā)生在幕上(68.3%-72%)。另一方面，與非胃腸道腫瘤的腦轉(zhuǎn)移相比，結(jié)腸直腸腫瘤的腦轉(zhuǎn)移過多地累及小腦。

在攜帶有腦轉(zhuǎn)移BM的mCRC患者中，只有1.75-10%未出現(xiàn)顱外病變。大多數(shù)BM患者也有肺轉(zhuǎn)移(71 -92%)或肝轉(zhuǎn)移(36.6-68%)。肺轉(zhuǎn)移的CRC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風險可能高于肺未受累的但有肝轉(zhuǎn)移的患者。有研究報道，當累及肺部時，腦轉(zhuǎn)移（BM）的發(fā)生率增加了2-10倍。此外，伴有BM的mCRC在診斷CRC時表現(xiàn)有大量肺轉(zhuǎn)移，而無肝轉(zhuǎn)移(18- 40%)。這與傳統(tǒng)的mCRC趨向性模式相反（is the opposite of the classical pattern of mCRC tropism），通常70%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而只有30%的轉(zhuǎn)移性患者出現(xiàn)肺部受累。

無腦轉(zhuǎn)移間隔因素的影響

無腦轉(zhuǎn)移（BM）間隔(BM-free interval，BMFI)是指從診斷CRC到發(fā)現(xiàn)BM之間的時間間隔。與非胃腸道腫瘤患者相比，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的BMFI明顯較長(35.40個月vs . 6 8個月)。BMFI較長的mCRC患者的OS較高。在診斷CRC時出現(xiàn)顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移，特別是在肺部和肝臟同時發(fā)生轉(zhuǎn)移時，會顯著縮短BMFI(診斷時無轉(zhuǎn)移的CRC，8-9個月vs 40-56個月）。切除原發(fā)腫瘤不影響BMFI。對輔助治療的作用仍存在爭議，最近的研究表明，在發(fā)生BM前，輔助治療的使用和化療的數(shù)量對BMFI的影響都不如預期。事實上，研究表明，接受多線化療的CRC患者的中位BMFI較未接受或僅接受單線化療的患者更長（CRC patients who have received more than one line of chemotherapy have longer median BMFI compared to those receiving none or only a single line of chemotherapy）。然而，這些差異沒有統(tǒng)計學意義(治療組為27-49個月，未治療組為13個月，治療組為27-49個月)。在過去的30年里，由于CRC的早期發(fā)現(xiàn)以及治療方法的改進，BMFI顯著增加。

對這些數(shù)據(jù)的處理應該非常謹慎，因為這些研究只包括少數(shù)患者，而且是完全回顧性的，并且分布在幾十年的時間里，在這期間和診斷工具發(fā)生了根本的演變。

伴腦轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者的預后因素

CRC的BM尤其具有進襲性（aggressive）。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中，腦轉(zhuǎn)移（BM）患者的中位生存期最低(0.4-7.4個月vs 21-30個月)，甚至低于非原發(fā)CRC，如包括肺、乳腺和皮膚腫瘤，累及大腦的患者(mOS: 9-12個月)。回顧性研究顯示，年齡、表現(xiàn)狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移部位和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目是與OS相關(guān)的預后因素。左側(cè)原發(fā)腫瘤將總體生存期縮短了一半，右側(cè)結(jié)直腸癌患者為6個月，遠端結(jié)腸癌患者為3個月。診斷時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病顯著降低了生存期。腦部病變數(shù)目的增加顯著降低高達三分之二的生存期（The increasing number of brain lesions significantly decreased the survival by up to two-thirds）。

靶向治療無效（not amendable to targeted therapy）的BM降低了80%以上的生存期。原發(fā)腫瘤中PD-L1陽性的與較低的生存相關(guān)，而RAS和BRAF狀態(tài)與生存無關(guān)。對于罕見的只有腦轉(zhuǎn)移的CRC亞群，預后因素包括年齡、表現(xiàn)狀態(tài)和得到控制的原發(fā)腫瘤。

結(jié)直腸癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的生物學機制

 雖然對中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與CRC背景下的驅(qū)動路徑的理解仍然難以捉摸（While the understanding of the driving pathways for CNS involvement in CRC settings remains elusive,），但已經(jīng)提出了三種不同的理論，并在這里呈現(xiàn)。

首先，最簡單但最普遍接受的理論將CRC轉(zhuǎn)移模式與血管解剖聯(lián)系起來(圖1A)。事實上，CRC轉(zhuǎn)移細胞，已知的血行播散（known to spread haematologically），可以采取三種不同的路徑(itineraries)，通過(i)從門靜脈（the portal vein）到肝臟、肺部和大腦,分別對應于在這三個器官發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的發(fā)病率和動力學（corresponds to the incidence and kinetics of metastatic findings in these three organs,）；或(ii)通過下腔靜脈（the inferior vena cava）,跳過肝臟,然后到肺部和腦部；或更少見的是,(iii)通過逆行靜脈途徑（a retrograde venous route）通過椎外靜脈叢（the vertebral plexus）(即,Bartson血管叢) ( Batson’s plexus)），繞過顱外器官，直接進入大腦。這一理論可以解釋為什么有肺轉(zhuǎn)移的患者比只有肝轉(zhuǎn)移的患者有更高的發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風險。這也解釋了為什么左側(cè)結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移比右側(cè)結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移更為頻繁，因為直腸直接引流到下腔靜脈（the rectum drains directly into the inferior vena cava）。

然而，因為在特定器官中腫瘤的不同組織學亞型有不同的趨向性特征（as different histological subtypes of a neoplasm in a given organ have different tropism characteristics），超過三分之一的腦轉(zhuǎn)移瘤不能用血管理論解釋；以肺腫瘤為例，盡管其進入血管的機會均等，因此在腦內(nèi)播散的機會均等，但腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的發(fā)生率卻存在顯著差異（despite having equal access to the vasculature and thus equal chances for seeding the brain, show significant difference in BM incidence.）。事實上，40%的SCLC患者發(fā)生BM，而只有12-20%的NSCLC患者發(fā)生BM。這導致了“種子-土壤”理論（the “seed-and-soil” theory）的建立(圖1B)，該理論將轉(zhuǎn)移性與原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移細胞的分子結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來（links metastatic tropism to the molecular profile of the primary tumor and the metastatic cells.）。RAS突變在腦(和肺)轉(zhuǎn)移瘤中比原發(fā)腫瘤中更為常見，這一事實支持了這一假設(shè)。在一項研究RAS和PI3KCA突變頻率及其對CRC轉(zhuǎn)移模式的影響的研究中，RAS突變，而不是PIK3CA，與腦(和肺)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且在這些病變中發(fā)現(xiàn)的頻率較高。另一方面，BRAF突變與腹膜受累（peritoneal involvement）相關(guān)。令人驚訝的是，RAS突變在右側(cè)腫瘤中更為常見，很少轉(zhuǎn)移到腦部。

雖然“種子-土壤”理論很少說明轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間，但它可能更傾向于假設(shè)轉(zhuǎn)移細胞是基因?qū)W上的晚期癌細胞，它們是在原發(fā)瘤床上經(jīng)過一系列耗時的連續(xù)克隆擴張進化而來的，而在獲得所有內(nèi)在突變之前允許它們在新的領(lǐng)域增殖（metastatic cells are genetically advanced cancer cells that evolved through a time-consuming series of sequential clonal expansion in the primary bed，before acquiring all the intrinsic mutations allowing them to proliferate in novel territories）。因此，這一機制應該發(fā)生在已經(jīng)可檢測腫瘤甚至腫瘤晚期的時候（This mechanism is thus supposed to happen while the tumor is already detectable or even advanced）。然而，臨床前模型顯示，轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)化過程中極早開始，免疫監(jiān)視使這些隱匿的轉(zhuǎn)移瘤處于平衡狀態(tài)，從而限制其生長（preclinical models suggest otherwise as it has been shown that metastasis starts extremely early during the transformation process, and immunosurveillance keeps these occult metastatic tumors in an equilibrium state to limit their growth）。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了“種子-土壤”理論，該理論無法解釋轉(zhuǎn)移細胞如何在疾病發(fā)展的如此早期就建立起整個突變庫（cannot explain how a metastatic cell could build its entire mutational arsenal so early in the course of the disease）。

Sottivera等提出了另一種解釋，即腫瘤以“大爆炸（big-bang）”的方式，而不是線性的方式，演變(圖1C)。大爆炸事件(即第一個癌癥干細胞的轉(zhuǎn)化)導致早期腫瘤異質(zhì)性[The big-bang event (i.e., the transformation of the first cancer stem cells) results in an early tumor heterogeneity ]。在克隆演變中，一些注定要進行遠距離播種，被認為是“天生就壞”的克隆，負責早期而不是晚期獲得侵襲性和轉(zhuǎn)移性的潛能（Among the evolving clones, some are destined for distant seeding and are considered the “born-to-be-bad” clones, responsible for early rather than late acquisition of invasive and metastatic potentials）。同樣，HU等人最近的研究表明，CRC患者的大腦(和肝臟)轉(zhuǎn)移性播種發(fā)生得很早，，即在診斷和手術(shù)前數(shù)年，而癌癥在臨床上尚無法檢測。然而，在努力識別與轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物標志物時，作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的分子驅(qū)動因子似乎與mCRC中癌起始的分子驅(qū)動因子有很大重疊，因此并不特異于轉(zhuǎn)移（Among the evolving clones, some are destined for distant seeding and are considered the “born-to-be-bad” clones, responsible for early rather than late acquisition of invasive and metastatic potentials）。

圖1。定義結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移模式的解剖學、分子和腫瘤特異性特征。A.根據(jù)血管理論確定的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移模式。轉(zhuǎn)移細胞通過不同的初始途徑經(jīng)血液向大腦擴散，這將決定哪些其他器官會受累，因為通過門靜脈擴散增加了肝臟和肺轉(zhuǎn)移的風險(左圖)，而它的旁路移植則避免了肝臟轉(zhuǎn)移(中間圖)。腫瘤細胞采用靜脈叢在胸上水平逆行擴散，可到達大腦而不累及肝臟和肺(右圖)。B CRC的轉(zhuǎn)移模式由種子和土壤理論確定。C CRC的轉(zhuǎn)移模式由大爆炸理論確定。

腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)腫瘤在分子上是不同的

CRC的基因組圖譜已得到廣泛研究，并確定了幾個藥理靶點。然而，對于結(jié)直腸癌患者的大腦病變，還沒有完全深入研究。

最近一項針對17例mCRC患者的不同器官轉(zhuǎn)移樣本的測序研究得出結(jié)論，CRC中的大多數(shù)局部和遠處轉(zhuǎn)移來自原發(fā)腫瘤中的獨立的亞克?。╰he majority of the local and distant metastases in CRC arise from independent subclones within the primary tumor）。這表明轉(zhuǎn)移性疾病是異質(zhì)性的，在其發(fā)展過程中表現(xiàn)出遺傳分化，呼應了上文討論的大爆炸模型（the metastatic disease is heterogenous and exhibits genetic divergence in the course of its development, echoing the big-bang model discussed above）。對不同腫瘤類型的腦轉(zhuǎn)移瘤進行全基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤與各自原發(fā)腫瘤、以及來自淋巴的和顱外的對應腫瘤存在遺傳差異（genetic distinction from their respective primaries as well as from their lymphatic and extracranial counterparts）。這些數(shù)據(jù)表明，當發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤?？梢暈槭仟毺氐募膊。?/span>BM could be considered a distinct disease when it occurs. In an）。

Roussille等在研究BM的分子譜時，比較了38對配對的BM與原發(fā)腫瘤，發(fā)現(xiàn)這兩組中KRAS、NRAS、BRAF的突變頻率不同。與無BM的原發(fā)性CRC(50%)相比，有BM的原發(fā)性CRC(62%)，以RAS突變?yōu)橹?，且更頻繁發(fā)生。此外，與配對的原發(fā)腫瘤相比，BM中RAS突變明顯更為頻繁(分別為85%和62%)，盡管原發(fā)的為野生型，但仍有11%的患者在BM中顯示KRAS突變。盡管在一些研究中缺少配對分析，但其他研究與這些觀察結(jié)果一致。作者還比較了這兩組的腫瘤微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)與各自的原發(fā)腫瘤相比，BM的T淋巴細胞(CD3+細胞)浸潤減少了兩倍，細胞毒性T細胞(CD8+細胞)浸潤減少了三倍(CD3和CD8浸潤中位發(fā)生率;分別為15%和34%，3%和10%)。這些結(jié)果并不表明大腦是免疫沙漠（immune-desert,），而是反映了其微妙而真實的不同免疫環(huán)境[but rather reflect its subtle yet real different immune contexture]。此外，6%的腫瘤顯示在BM中表達PD-L1，但在配對的原發(fā)性CRC中則沒有表達。

Sun等人最近的研究證實，與原發(fā)部位相比，CRC患者的腦部病變表現(xiàn)出不同的突變模式。在一項由19名患有BM的CRC患者組成的隊列中，他們發(fā)現(xiàn)在大腦活檢中同源重組缺陷(HRD)和錯配修復缺陷(MMRd)的突變特征升高，但在各自的原發(fā)腫瘤和鄰近的正常結(jié)腸中則沒有發(fā)現(xiàn)[elevated mutational signatures of homologous recombination deficiency (HRD) and mismatch repair deficiency (MMRd) in the brain biopsies but not in the respective primary tumors nor in the adjacent normal colon]?；蚪M分析揭示了攜帶頻繁的骨髓特異性突變的骨髓相關(guān)基因，包括SCNF家族成員7A, 5A和2A(電壓門控鈉通道)，以及腫瘤抑制基因IKZF1和PDZRN4，這些基因與許多癌癥的轉(zhuǎn)移有關(guān)，并與低生存相關(guān)。特別是在腦轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)現(xiàn)[Genomic analysis revealed BM-associated genes that carry frequent BMspecific mutations including SCNF family members 7A, 5A, and 2A (a voltage-gated sodium channel), as well as tumor suppressor genes IKZF1 and PDZRN4, that are linked to metastasis in many cancers and associated with poor survival, especially when found in cerebral metastases]。

液體活檢在早期CRC和第一個轉(zhuǎn)移細胞診斷中的潛力

從CRC中不同的轉(zhuǎn)移驅(qū)動途徑以及原發(fā)CRC和其各自BM之間的分子差異得出的結(jié)論，可能為使用液體活檢早期檢測CRC來源的轉(zhuǎn)移細胞以及這些細胞的分子譜系提供了理論依據(jù)。這些活檢檢測和描述以下:循環(huán)腫瘤細胞(CTC)，腫瘤衍生的無細胞產(chǎn)物，包括腫瘤相關(guān)DNA (cft-DNA)， -miRNA和-外泌體。在所有這些生物標志物中，實驗研究表明CTC和cft-DNA在轉(zhuǎn)移性CRC管理中具有很大的潛力（These biopsies detect and profile the following: circulating tumor cells (CTCs), tumor-derived cell-free products including tumor-associated DNA (cft-DNA), -miRNA, and -exosomes. Among all these biomarkers, experimental studies suggest CTCs and cft-DNA to have a great potential in metastatic CRC management. ）。

圖2。使用CellSearch系統(tǒng)提取循環(huán)腫瘤細胞(CTC)作為液體活檢。

（本節(jié)省略)

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇

近年來，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，主要是隨著靶向治療和免疫治療的興起，發(fā)生了巨大的變化。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療主要基于原發(fā)腫瘤的分子特征。

雖然對這些患者還沒有達成共識，但對其的治療遵循其他實體瘤腦轉(zhuǎn)移的治療方法，并取決于患者的表現(xiàn)狀態(tài)、原發(fā)腫瘤的特征、大腦病變的數(shù)目/位置以及是否存在軟腦膜病變等因素。治療目標通常是姑息性的，選擇包括局部策略，如手術(shù)切除、立體定向放射外科(SRS)、更基于器官的治療，如全腦放療(WBRT)，或它們的組合。對化療的使用仍然存在爭議，因為其公認的有效穿越血腦屏障(BBB)的局限性，而且大多數(shù)患者已經(jīng)接受了多種治療，并產(chǎn)生了耐藥性。

最近在2020年ASCO會議上提交的一項回顧性研究調(diào)查了1994年至2019年在梅奧診所住院的CRC伴BM患者的治療方式，其中包括104例患者。包括手術(shù)切除腦部病變、術(shù)后SRS伴/不伴WBRT和化療在內(nèi)的多模式治療顯著改善mOS(多模式治療患者41個月，手術(shù)+放療14個月，化療+放療12個月，單獨手術(shù)5個月，單獨放療3個月，最佳支持性醫(yī)療管理0.4個月)。該研究證實，在可能的情況下，采用多模式方法對腦轉(zhuǎn)移瘤進行積極的局部治療是有益的，并可提供良好的臨床結(jié)果。作者和其他人討論到，在許多癌癥類型中，局部切除與腦轉(zhuǎn)移的高局部復發(fā)率相關(guān)，因此需要進行積極的局部治療。

鑒于腦轉(zhuǎn)移瘤在CRC中的罕見性，除了上面討論的局部管理策略外，尚無評估最佳治療方案和結(jié)果的前瞻性對照試驗。此外，隨機研究通常不包括BM患者，這使我們的知識缺乏。

在mCRC背景下，已引入包括免疫療法、單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在內(nèi)的新的治療方法，但還是未納入患有BM的患者。顱外mCRC的治療包括氟嘧啶(5-氟尿嘧啶/卡培他濱)聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑和單克隆抗體(抗VEGF或抗EGFR)，取決于(i)定位(右半結(jié)腸或左半結(jié)腸)，(ii)分子譜系(KRAS, NRAS, BRAF突變)，(iii)治療目標(腫瘤最大縮小與疾病控制)。

接下來，我們將討論最先進的（the cutting-edge treatment modalities）治療方式以及未來可能用于mCRC患者腦轉(zhuǎn)移的治療方法。

單克隆抗體

由于貝伐珠單抗的高分子量，人們認為它不能穿透血腦屏障，由于擔心發(fā)生顱內(nèi)出血的風險，多年來人們一直沒有考慮將其用于CRC伴腦轉(zhuǎn)移瘤患者。越來越多的證據(jù)表明，貝伐珠單抗對不同原發(fā)腫瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤有療效，其中包括CRC。Chen等報道了一名CRC患者在使用貝伐單抗聯(lián)合化療后腦部病變縮小。同樣，Yoshida等報道了一名直腸癌bmd患者通過使用貝伐珠單抗和XELOX(卡培他濱和奧沙利鉑)成功治愈。盡管其機制尚未得到闡明，兩項研究都聲稱貝伐珠單抗對腦內(nèi)效應負責。這些治療的有效性可能是，至少部分性地，由于轉(zhuǎn)移細胞破壞后的血腦屏障重建和血管正常化（BBB reconstitution and vascular normalization after disruption by metastatic cells）。這可能就是為什么腦轉(zhuǎn)移瘤的腫瘤內(nèi)彌散并不需要血腦屏障滲透的經(jīng)典藥理學概念（This is probably why the classical pharmacological concept of BBB penetration is not required for intra-tumoral diffusion in BM）。

靶向治療

在38例患有BM的CRC患者隊列中，其中1例(2.6%)轉(zhuǎn)移病灶中發(fā)現(xiàn)HER-2擴增，使抗HER-2成為可能的靶點。HER-2擴增的患者通常使用靶向HER-2細胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體治療，如曲妥珠單抗或TKIs(拉帕替尼)[trastuzumab or TKIs (lapatinib)]，靶向其細胞內(nèi)催化激酶結(jié)構(gòu)域(targeting its intracellular catalytic kinase)，從而阻礙其信號轉(zhuǎn)導。Stemmler等測量了血清和腦脊液中的曲妥珠單抗水平，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗,除非聯(lián)合放療(比例為76:1)，不能有效穿過血腦屏障(比例分別為420:1)。另一方面，在乳腺癌患者的臨床前模型和II期臨床試驗中，TKIs (lapatinib拉帕替尼)或抗體-藥物結(jié)合物(曲妥珠單抗-艾他辛，T-DMI)似乎代表了治療腦轉(zhuǎn)移瘤的一種可行選擇，因為它們具有較高的血腦屏障滲透性。然而，作為單獨的藥物，主要的問題仍然沒有答案。

Encorafenib是一種與西妥昔單抗cetuximab（）聯(lián)合使用的TKI，用于治療BRAF-V600E突變的mCRC患者。據(jù)估計，小鼠血腦屏障對其的吸收達到血漿濃度的12%，表明其滲透性很差。然而，一項多中心回顧性病例系列研究顯示，接受encorafenib (BRAF抑制劑)和binimetinib (MEK抑制劑)聯(lián)合治療的攜帶該突變并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者顱內(nèi)ORR為24%，表明該方案能夠穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

Sun等人在他們隊列中的一些CRC患者中發(fā)現(xiàn)了BM選擇性BRCA1/BRCA2突變，這是一種同源重組缺失（a homologous-recombinant deficiency），最近被認為是NHEJ抑制劑(如用于乳腺癌的PARP抑制劑)的理想生物標志物。然而，由于血腦屏障上存在P -糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)，目前開發(fā)的大多數(shù)PARP抑制劑的腦滲透能力有限。不同的研究小組已經(jīng)報道了新型PARP抑制劑在體內(nèi)異種移植模型中改善腦穿透，因為它們不是P-gp或BCRP的底物，分別包括AZD2461或pamiparib。這些分子尚未在CRC的BM中進行測試。

免疫治療

觀察到一組mCRC患者的BM被細胞毒性T淋巴細胞浸潤，在腫瘤/基質(zhì)細胞上表達PD-L1，或富集與MSI相關(guān)的MMRd基因組標記，提示靶向PD-1/PD-L1軸的免疫治療是一種潛在的治療選擇。使用檢查點抑制劑的免疫治療一直被認為在控制腦轉(zhuǎn)移瘤方面潛力有限，但最近涉及BM腫瘤微環(huán)境的研究表明，大腦是一個免疫獨特的區(qū)域（the brain is an immunologically distinct compartment），而不是一個免疫孤立的區(qū)域（an immune-isolated one）。事實上，使用檢查點阻斷的免疫治療已經(jīng)顯示，其在透明細胞腎癌（clear-RCC）、NSCLC和黑色素瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者中存在顱內(nèi)活性。然而，目前關(guān)于免疫檢查點阻斷抑制劑在伴腦轉(zhuǎn)移瘤的-結(jié)直腸癌中的應用的數(shù)據(jù)有限，而目前在mCRC中的少數(shù)臨床研究顯示，這些生物藥物對腦轉(zhuǎn)移和其他顱外轉(zhuǎn)移的療效相當。

血腦屏障滲透增強

有一種相對最新的方法，包括使用高滲溶液瞬時干擾血腦屏障本身，可以增加血腦屏障滲透性，以確保大號的單克隆抗體更好地進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（to increase BBB permeability to ensure better delivery of large-sized monoclonal antibodies into the CNS consists of transiently disrupting the BBB itself using hypertonic solutions）。例如，甘露醇將水從內(nèi)皮細胞吸進血管，使其收縮，使藥物通過[Mannitol for example draws water into the blood vessels from endothelial cells, causing them to shrink and allow the drugs through]。甘露醇與全身化療聯(lián)合使用是安全且耐受性良好的。該方法使用西妥昔單抗和貝伐珠單抗治療惡性膠質(zhì)瘤，效果令人鼓舞。血腦屏障阻斷也提高了甲氨蝶呤和卡鉑對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果。

CRC中腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的發(fā)生率在增加

盡管文獻記載缺乏，但許多專家認為主要是由于早期CRC的診斷得到改善，加強隨訪，從而提高了患者的生存，BM的發(fā)生率可能會隨著時間的推移而增加，。在一項包括有罕見部位轉(zhuǎn)移的CRC患者的研究中，Sundermeyer等假設(shè)，早期診斷和增加mCRC管理的現(xiàn)有積極系統(tǒng)性治療方法可以提高生存率，因此可能促進以前疾病隱匿部位的發(fā)展（the early diagnosis and increasing numbers of available active systemic therapies for mCRC management improves survival andmight therefore foster the development of previously occult sites ofdiseas e）。有趣的是，他們的數(shù)據(jù)表明骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與基于伊立替康或奧沙利鉑治療周期的增加之間存在相關(guān)性，因為這些患者的壽命更長（their data indicated a correlation between the incidence of bone metastases and the increased number irinotecan- or oxaliplatinbased cycles received, as these patients lived longer）。

其他研究表明，腦轉(zhuǎn)移的真實發(fā)生率可能被低估了，特別是在21世紀前收集數(shù)據(jù)的回顧性研究中，因為腫瘤登記強調(diào)原發(fā)腫瘤的編碼，而不是隨后的轉(zhuǎn)移。Mackenzie等的研究表明76%的CRC-BM患者無癥狀，并且直到癥狀出現(xiàn)才被診斷有BM，這表明隨后mCRC患者人群中BM的累積發(fā)生率高于歷史報道。

總之，這些數(shù)據(jù)表明，BM可能是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌演變的相對早期事件，具有較晚的臨床表現(xiàn)。事實上，CRC罕見轉(zhuǎn)移部位的癥狀可能取決于腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境剩余成分之間的相互作用，包括局部特化組織、成纖維細胞、血管/淋巴管，以及最重要的免疫細胞（Indeed, the symptoms indicating the involvement of rare metastatic sites in CRC might depend on the interactions between tumor cells and the remaining components of the tumor microenvironment including local specialized tissue, fibroblasts, blood/lymphatic vessels, and most importantly immune cells.）。這可能解釋了大腦中的微小病變?nèi)绾卧谧畛踉\斷時就出現(xiàn)，并在相對較長的時間內(nèi)保持惰性。有類似情況的患者可能永遠不會在這些部位出現(xiàn)臨床上明顯的疾病。在這種情況下，我們可以想象在顱外疾病早期，改善治療將延長OS，從而可能增加臨床上明顯的BM的發(fā)生率。

結(jié)論

來自CRC的BM病變很少見，但隨著mCRC患者生存期的增加，BM病變變得越來越頻繁。與原發(fā)腫瘤相比，腦轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出不同的分子模式，可能是可用藥物治療的。這就強調(diào)對腦轉(zhuǎn)移瘤分子評價技術(shù)的必要性（ This emphasizes the need for molecular assessment techniques of the BM. ）。新技術(shù)，如CTCs或ctDNA技術(shù)，可能對有發(fā)生腦轉(zhuǎn)移風險的CRC患者的分層和治療選擇產(chǎn)生巨大的影響。

總之，提高對結(jié)直腸癌患者可能發(fā)生，即使是靜默的（silent），腦轉(zhuǎn)移（BM）的認識，對那些有發(fā)生這種罕見轉(zhuǎn)移的風險的人進行監(jiān)測，可能會帶來更早的發(fā)現(xiàn)和治療。腦轉(zhuǎn)移瘤患者應納入臨床試驗，以更好地確定有效的治療方法，最終改善這些患者的預后。