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今天同大家分享「慢阻肺和肺老化」，所有人都要面臨「衰老」的問題，下圖是2007-2017年中國60歲以上人口變化趨勢（左）以及1950年、2015年及2050年（預(yù)測）中國人口結(jié)構(gòu)的變化（右），可見上世紀50年代，中國出生的人口大大超過了老年人，未來，到2050年，中國26.9％的人口將超過65歲，高齡老年人的占比也增加了，這將給中國的醫(yī)療保健體系帶來巨大壓力。   呼吸科常見的「慢阻肺」就是老年人?；嫉牟。璺位疾÷?、致殘率、死亡率高，是中國第三大主要死因，疾病負擔(dān)沉重，2018年4月，王辰院士等在《柳葉刀》發(fā)表 「中國成人肺部健康」的研究成果，明確我國慢阻肺患者人數(shù)約1億！而我國40歲以上人群的慢阻肺患病率為13.7%。 從衰老研究的歷程看，上世紀30年代就出現(xiàn)了對「衰老」的相關(guān)研究，提示熱量限制可以延長大鼠和小鼠壽命；本世紀初，抗衰老分子sirtuins在哺乳動物的細胞核、細胞質(zhì)和線粒體中確定；2010年前后，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以延長小鼠的壽命；后來，2013年發(fā)現(xiàn)二甲雙胍延長小鼠壽命和健康期；再后來，2018年第一個抗衰老藥物senolytics的臨床試驗開始……有關(guān)于衰老的研究一直在進行。 機體衰老有什么特征呢？比如，基因組不穩(wěn)定、染色體的端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能紊亂、細胞衰老、干細胞耗竭以及細胞間信息交換改變等。  西班牙一位學(xué)者在綜述中提到，不同年齡的細胞衰老是不一樣的，在「年輕的個體」中，細胞的衰老阻止了受損細胞的增殖，從而保護機體免受癌癥侵襲，促進組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)；而在「老年個體」中，損傷細胞的累加、修復(fù)及清除能力下降、細胞更新的能力下降，導(dǎo)致了衰老細胞不斷積累，影響組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，加速衰老。可見年輕人和老年人都有細胞衰老，但它是不同的狀態(tài)。  一、肺老化和慢阻肺 肺老化的細胞類型包括：1、結(jié)構(gòu)細胞：氣道上皮細胞、肺泡上皮細胞、肺血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞；2、免疫細胞：肺泡巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞等。再看看衰老的特征：細胞周期停滯，釋放衰老相關(guān)分泌表型（SASP），如IL-6、CXC、MMP等；另一方面，抗衰老分子Sirtuins、Klotho等減少；現(xiàn)在有很多研究報道，慢阻肺患者的抗衰老分子Sirtuins顯著降低。  隨著機體衰老的發(fā)生，大家可以看到「氣道上皮細胞」數(shù)量減少，纖毛清除功能下降，黏液產(chǎn)生減少；「肺泡上皮細胞」表面活性劑成分改變，氧化/抗氧化失衡，肺泡干細胞更新降低，細胞凋亡和衰老增加。 同時，包括樹突細胞、T淋巴細胞、肺泡巨噬細胞等等免疫細胞，它們的細胞數(shù)減少、功能下降，還包括中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞功能也在發(fā)生變化。 肺老化和慢阻肺有哪些相同與不同呢？相同部分：隨著年齡增大或慢阻肺發(fā)生，肺臟彈性回縮力降低、呼氣末肺容積增大、肺泡管和肺泡容積增大，肺功能下降，過去就有一個名詞叫「老年性肺氣腫」。 不同部分：慢阻肺最大的特點是肺泡壁結(jié)構(gòu)的破壞，同時伴有氣道炎癥、纖維化、氣道重構(gòu)，以及氣道粘液高分泌，因為這些原因，所以造成了更加嚴重的氣流受限。而老年人的肺老化，只有肺泡間隔增厚、氣腔增大，但沒有炎癥和纖維化，沒有結(jié)構(gòu)的破壞，這是兩者的區(qū)別。  大家也都有體會，很少有高齡老年人的慢阻肺是單獨出現(xiàn)、沒有任何合并癥的，因為肺老化與多種病癥存在共同的通路，這是慢阻肺為何會合并很多其他疾病的原因，我們都可以看到有氧化應(yīng)激、端?？s短、細胞衰老的問題，有PI3K-AKTR-mTOR通路活化的問題、DNA損傷的問題、線粒體功能障礙的問題等等。 這些衰老的路徑是一個共性，會造成代謝紊亂的問題（如2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、慢性腎臟疾病等）、肌肉骨骼疾病（少肌癥、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎）、心血管疾?。▌用}粥樣硬化、高血壓、心衰）、神經(jīng)精神疾病（抑郁、阿爾茲海默癥）甚至癌癥等。 慢阻肺易出現(xiàn)多種合并癥，這些合并癥影響慢阻肺患者疾病的嚴重程度和生存，研究發(fā)現(xiàn)，超過半數(shù)的慢阻肺患者合并高血糖和動脈粥樣硬化，接近一半的患者合并高血壓，其它還包括血脂異常、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮等。大于90%的患者有2種或2種以上的合并癥，有4種合并癥的患者占了1/4，甚至有些患者同時存在7~8種疾病。   二、肺衰老的相關(guān)機制研究  藍色部分是我們?nèi)梭w自然過程中DNA復(fù)制相關(guān)的衰老，如分裂造成的端粒縮短，因為細胞只要分裂一次，端粒就縮短（磨損）一次；DNA在不斷分裂的過程中間會出現(xiàn)錯配，DNA的錯配反應(yīng)（DDR）激活p53；而細胞應(yīng)激相關(guān)的衰老，如體內(nèi)和體外的氧化應(yīng)激會造成DNA損傷，活化p16INK4a，p53和p16INK4a共同激活細胞周期蛋白激酶p21CIP1，誘導(dǎo)細胞周期停滯，使細胞處于衰老狀態(tài)，即衰老標志物β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色陽性。衰老細胞最大的問題是細胞周期停滯而不啟動凋亡程序，而衰老細胞表現(xiàn)出NF-KB、p38MAPK、JAK的活化，釋放炎癥因子、趨化因子、一些蛋白酶、一些生長因子、以及纖溶酶原激活抑制劑等等，即我們通稱的SASP，這些SASP誘導(dǎo)細胞進一步衰老并釋放ROS，進一步驅(qū)動衰老程序，同時，SASP造成結(jié)構(gòu)損傷，如組織的破壞、纖維化和修復(fù)能力下降。 慢阻肺共病的問題，也有一些基礎(chǔ)研究，肺老化與慢阻肺有共同的通路，煙霧、外界炎癥刺激等造成的氧化應(yīng)激，通過對氧化應(yīng)激非常敏感的半胱氨酸殘基抑制PTEN，使PI3K活化，并依次活化mTOR，無論體內(nèi)體外，只要是處于氧化應(yīng)激狀態(tài)的時候，PI3K- mTOR這條信號通路就活化了，活化之后就會造成miR-34a增加，并負向調(diào)節(jié)抗衰老分子SIRT1、SIRT6，而另一條通路是氧化應(yīng)激活化p38MAPK-cJun-AP-1通路，使miR-570增加，負向調(diào)節(jié)抗衰老分子SIRT1，抗衰老分子的功能下調(diào)造成SASP的高分泌、線粒體功能障礙、DNA修復(fù)能力下降、自噬功能減低等。而這些miRNA，通過很小的囊泡（外泌體）被釋放到細胞外，影響臨近細胞、組織，于是就出現(xiàn)了共病的問題。  說到了PI3K-mTOR信號通路，實際上它在慢阻肺及細胞衰老中起關(guān)鍵作用，兩者異曲同工，抑制該途徑可以延長許多物種的壽命。 圖：PI3K-mTOR信號通路活化 我們團隊也做了一些PI3K-mTOR的研究，發(fā)現(xiàn)PI3K-mTOR這個信號通路活化會造成肺泡巨噬細胞的肌動蛋白重組障礙，于是肺泡巨噬細胞的吞噬功能下降，這就是為什么有些慢阻肺患者反復(fù)發(fā)生急性加重的原因之一吧。在同樣的環(huán)境、同樣的煙霧、同樣的大氣污染情況下，為什么有些人就容易反復(fù)急性加重、有些人就不太容易急性加重呢？因為不同表型的慢阻肺患者肺泡巨噬細胞的吞噬能力不一樣，我們還做了些研究，同樣是慢阻肺，不同患者肺泡的吞噬能力可以差別非常大，這些也和PI3K-mTOR通路活化明顯相關(guān)的。 目前有些研究是針對慢阻肺患者的抗衰老分子SIRT1進行： 我們來看看：8例健康非吸煙者、7例健康吸煙者、8例中度慢阻肺患者、11例重至極重度慢阻肺患者的肺組織，可以看到SIRT1蛋白及mRNA在慢阻肺患者的肺組織中隨著疾病嚴重程度增加顯著下降。 這是氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)中SIRT1和miR-34a的表達，隨著氧化應(yīng)激程度增加，miR-34a的活性是上升的，而SIRT1是下降的，呈現(xiàn)負調(diào)節(jié)。圖A：H2O2處理人支氣管上皮細胞（BEAS2B）后，miR-34a呈濃度依賴的增加；并且在濃度為75，100及150μM時顯著增加；圖B、C：H2O2 處理后，SIRT1mRNA和蛋白的表達在100及150μM時降低；圖F：在H2O2處理48小時后，SIRT1蛋白也下降。 SIRT1也稱NAD-依賴性去乙?；福且环N抗衰老的酶；圖A：SIRT 1/GNB2L1 mRNA 在慢阻肺肺組織中顯著下調(diào)；B：miR-34a在慢阻肺肺組織中顯著上調(diào)；C 、D ：miR-34b 和 miR-34c 在慢阻肺肺組織中表達下調(diào)；E、F：miR-34a在不同程度慢阻肺的痰標本及上皮細胞中顯著上調(diào)。 還有miR-570，圖A、B：miR-570在慢阻肺患者肺組織中上調(diào)，SA-β-Gal陽性細胞占比在慢阻肺小氣道上皮細胞（SAECs）顯著增加；圖C：H2O2處理SAECs后，miR-570呈濃度依賴的增加。圖D、E、F：抑制miR-570可以改善SAECs中下調(diào)的SIRT1，抑制細胞衰老和SASP。 其他miRNA，如A：miR-200b在COPD模型小鼠肺組織中下調(diào)，過表達miR-200b可以緩解上皮細胞衰老和SASP。圖B: miR-494-3p在COPD患者肺組織中上調(diào)，抑制 miR-494-3p可以緩解上皮細胞的衰老和SASP。 這是另外一個抗衰老分子Klotho（KL），是一種抗衰老蛋白質(zhì)，可以保護細胞免受氧化應(yīng)激造成的炎癥和損傷。上排3圖分別是COPD患者、模型小鼠肺組織和CSE誘導(dǎo)氣管上皮細胞中Klotho表達下調(diào)。下排3圖分別是敲除Klotho后，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生增加，IL-8升高，細胞凋亡增加。 慢阻肺內(nèi)源性抗衰老分子Sirtuins減少，可使多種關(guān)鍵的調(diào)控蛋白乙?；?，就會造成NF-KB活化、SASP反應(yīng)、PPAR-γ（線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）抑制、自噬能力下降、FOXO下調(diào)等等。細胞停滯在細胞周期里，不出現(xiàn)凋亡，它就會作為「炎癥的始發(fā)站」來刺激機體產(chǎn)生炎癥。 三、抗老化治療與慢阻肺的預(yù)防 最后，肺衰老或肺老化和慢阻肺有什么關(guān)系呢？在慢阻肺治療中，主要是吸入長效支擴劑來改善癥狀、吸入ICS來減少急性加重……但現(xiàn)有治療無法延緩氣流受限的進行性加重。 為什么要抗衰老？2018年，第一個抗衰老的藥物已經(jīng)進入臨床試驗了，慢阻肺和衰老的發(fā)病機制異曲同工，我們有沒有可能在「抗衰老」的治療過程中尋到新思路，早期干預(yù)、早期治療，讓慢阻肺不要發(fā)生，或者可以延緩其疾病進程？ 目前抗衰老治療的研究中： 1、通路的抑制劑和激動劑： （1）mTORC1抑制劑（包括雷帕霉素或類似物——減少小鼠肺細胞衰老和SASP分泌）； 2、Senolytic藥物： Senolytic藥物是選擇性誘導(dǎo)衰老細胞凋亡的藥物。到目前為止，Senolytic療法尚未用于COPD患者的臨床研究，但這些療法相對耐受性較好，可以間歇性地用于清除肺部的衰老細胞。 （1）Navitoclax (ABT-263)通過選擇性地消除衰老2型肺泡細胞來減少與肺輻射相關(guān)的衰老； 3、其他制劑： （1）靶向線粒體：在體外，線粒體抗氧化劑mito-TEMPO抑制香煙煙霧提取物引起的氣道上皮細胞mROS釋放。在臭氧誘導(dǎo)的慢阻肺模型小鼠中，mitoQ治療減少了中性粒細胞炎癥和肺部炎癥介質(zhì)； 總結(jié) 慢阻肺具有肺老化的所有的特征，加速肺老化，多器官衰老與慢阻肺有共同的路徑，是慢阻肺合并癥的重要原因； 氧化應(yīng)激、端粒縮短、線粒體功能障礙、DNA損傷修復(fù)缺陷、干細胞耗竭、自噬功能減低、免疫衰老等，是慢阻肺肺老化加速的可能原因； PI3K-mTOR信號通路活化、miR-34a和miR-570活化，抗衰老分子SIRT1和SIRT6、Klotho受抑是慢阻肺、肺老化的可能機制； 抗衰老治療可能成為尋找治療慢阻肺的新的思路。 參考文獻 （可上下滑動瀏覽） [1] Fang EF,et al. Ageing Res Rev,2015,24(Pt B):197-205. 專家簡介 劉曉菊 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 教授、博導(dǎo)，一級主任醫(yī)師；享受政府特殊津貼專家、甘肅省領(lǐng)軍人才；中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會全國常委；中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢阻肺學(xué)組副組長；中國基層呼吸疾病防治聯(lián)盟副主席；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會呼吸病預(yù)防與控制專委會常委；中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會呼吸康復(fù)專委會常委；中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會呼吸病學(xué)分會委員；國家呼吸?？瀑|(zhì)控中心專委會委員；中國“優(yōu)秀呼吸醫(yī)師獎”獲得者。甘肅省醫(yī)學(xué)會呼吸與結(jié)核病分會主任委員，甘肅省基層呼吸疾病防治聯(lián)盟主席，甘肅省呼吸重癥質(zhì)控中心主任。 本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理、排版，感謝劉曉菊教授的審閱修改！ 本文完 |
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