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來源：中國生物技術(shù)網(wǎng) 2022-05-09 15:03
在這項(xiàng)新研究中，研究人員重點(diǎn)解決毒性蛋白質(zhì)在大腦細(xì)胞中積聚的問題。
阿爾茨海默癥（AD）是老年癡呆癥的最常見形式。根據(jù)國際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，每3秒鐘，全球就有一位新的AD患者產(chǎn)生。預(yù)計(jì)到2050年，全世界AD患者將增加至1.5億以上。我國每年至少有30萬新發(fā)病例，目前患者數(shù)已超過1000萬，占世界AD患者總?cè)丝诘?/4，而這一數(shù)字還在隨人口老齡化攀升。
令人遺憾的是，科學(xué)家們至今仍未能揭開阿爾茲海默癥的具體發(fā)病機(jī)制，更何談?dòng)行?a >預(yù)防或治療疾病的藥物。
去年，全球首款阿爾茲海默癥新藥Aduhelm獲批上市，給這一領(lǐng)域帶來了曙光，但由于其療效飽受爭議，美國多家知名醫(yī)院已公開表示不會(huì)使用。使阿爾茲海默癥的藥物開發(fā)領(lǐng)域又恢復(fù)了黯淡。
去年年底，美國哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院宣布，將率先開展首個(gè)阿爾茲海默癥疫苗的人體臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估一種名為Protollin的鼻腔噴劑免疫療法預(yù)防或減緩疾病進(jìn)展的有效性，并重新為這一領(lǐng)域帶來了希望。
除此之外，其他科學(xué)家團(tuán)隊(duì)也不甘落后。
近日，發(fā)表在《Antioxidants》上的一項(xiàng)研究中，來自美國堪薩斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出來自玉米重組蛋白制成的阿爾茲海默癥疫苗，并在動(dòng)物模型中顯示出短期和長期記憶能力的顯著改善。該研究使科學(xué)家們距離有效治療阿爾茨海默癥又近了一步。
眾所周知，大腦中存在異常的β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白纏結(jié)是阿爾茨海默癥的兩個(gè)典型特征。在發(fā)病期間，大腦會(huì)受到活性氧的嚴(yán)重氧化攻擊，進(jìn)而導(dǎo)致蛋氨酸氧化。此前的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的唯一蛋氨酸（Met35）氧化以及其他胞外蛋白的蛋氨酸殘基可能是導(dǎo)致Aβ和其他毒性蛋白質(zhì)在大腦內(nèi)積聚的最早事件之一。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員重點(diǎn)解決毒性蛋白質(zhì)在大腦細(xì)胞中積聚的問題。
首先，他們從玉米中制造出富含蛋氨酸的重組蛋白質(zhì)，然后將其在體外氧化產(chǎn)生新的抗原，即富含蛋氨酸亞砜（MetO）的蛋白抗原。當(dāng)這種抗原注入體內(nèi)后，會(huì)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體以攻擊β-淀粉樣蛋白的MetO。
在2011年的那項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)曾給阿爾茨海默癥小鼠模型注射了一種類似富含蛋氨酸亞砜的蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示小鼠海馬體中的淀粉樣斑塊負(fù)荷減少了約30%，海馬體主要負(fù)責(zé)短期記憶，因此，它是在阿爾茨海默癥中受到打擊的主要區(qū)域。
現(xiàn)在，該團(tuán)隊(duì)開始測試這種富含MetO蛋白的疫苗。他們將疫苗注射到攜帶家族性阿爾茨海默癥基因的4個(gè)月大的小鼠體內(nèi)。結(jié)果表明，疫苗誘導(dǎo)它們的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生MetO抗體，并在小鼠至少10個(gè)月大（老年期）的時(shí)候表現(xiàn)出顯著的效價(jià)。從而降低了動(dòng)物老年時(shí)患阿爾茨海默癥的幾率。
隨后的實(shí)驗(yàn)是通過'Y’型迷宮測試小鼠的短期記憶能力。研究人員解釋說，測量試短期記憶能力對(duì)阿爾茨海默癥非常重要。因?yàn)楫?dāng)發(fā)病時(shí)，患者的短期記憶會(huì)喪失，但舊記憶（長期記憶）仍然存在。
當(dāng)把小鼠放在一個(gè)'Y’型迷宮中，它們既可以選擇左邊的通道，也可以選擇右邊的通道。然后，研究人員在迷宮中間引入第三條通道，如果小鼠認(rèn)出第三條通道是新的，那么它們會(huì)因?yàn)楹闷嫘亩ǜ鄷r(shí)間探索新路。但如果它們都沒能注意到第三條路，就意味著短期記憶能力不能記住這條新路的存在。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與未接種富含MetO蛋白抗原的小鼠相比，接種疫苗的小鼠表現(xiàn)出50%的短期記憶力改善。
除了短期記憶的改善，研究人員在另一項(xiàng)水中實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接種疫苗的小鼠也能表現(xiàn)出更好的長期記憶，血漿和大腦中的β-淀粉樣蛋白水平也較低，并且減少了海馬體和皮質(zhì)區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞中的β-淀粉樣蛋白負(fù)荷和MetO積聚。
研究人員認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化到人類患者中，阿爾茨海默癥高危人群可以在晚年癥狀出現(xiàn)之前開始接種這種疫苗。
該研究通訊作者、堪薩斯大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)和毒理學(xué)系副教授Jackob Moskovitz指出，與這項(xiàng)研究中的被動(dòng)治療相比，主動(dòng)免疫是一種進(jìn)步，而且，蛋氨酸亞砜抗原可以促使身體產(chǎn)生自身抗體來預(yù)防疾病。
Moskovitz補(bǔ)充說，被動(dòng)免疫策略將抗體直接注射到患者體內(nèi)，但這有可能也會(huì)產(chǎn)生毒副作用，如引起腦部炎癥等。因此，他們的下一步計(jì)劃是開展人類臨床前和臨床試驗(yàn)。
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