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來源：Brainology 2022-05-13 09:48
該研究不僅提示了 FGF17 基因具有作為大腦衰老治療靶標(biāo)的潛力，還提示了讓藥物直接進(jìn)入腦脊液的給藥途徑可能有助于癡呆癥的治療。
早在2005年，加州大學(xué)伯克利分校的研究人員就有了一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，用年輕小鼠血液替換老年小鼠血液，能夠使老年小鼠恢復(fù)組織活力，逆轉(zhuǎn)衰老跡象。這引發(fā)了一陣研究熱潮，科學(xué)家們開始研究年輕人的血液中是否含有某些特殊分子，可以作為人類的“青春之泉”。
近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)，將年輕小鼠腸道菌群移植給老年小鼠，能夠逆轉(zhuǎn)老年小鼠的腸道、眼睛及大腦的衰老特征，還能在一定程度上抵消老年小鼠與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降。
這些研究發(fā)現(xiàn)，都提示了我們，年輕個(gè)體中或許蘊(yùn)含著逆轉(zhuǎn)衰老的秘密。
大腦衰老是癡呆癥和神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)，給家庭和社會帶來了巨大的壓力和負(fù)擔(dān)。移植年輕的血液或腸道菌群顯示出了逆轉(zhuǎn)大腦衰老、恢復(fù)認(rèn)知能力的巨大希望。然而，大腦受到了血腦屏障的保護(hù)，這嚴(yán)重限制了這些方式對大腦的作用。
腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）是大腦直接環(huán)境的一部分，負(fù)責(zé)向腦細(xì)胞輸送營養(yǎng)，轉(zhuǎn)導(dǎo)各種分子和生長因子信號。而人類腦脊液中的蛋白成分隨著衰老的進(jìn)行而變化，其特征是炎癥相關(guān)蛋白增加，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等生長因子減少。腦脊液中的這些變化是否會導(dǎo)致與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降？腦脊液究竟在大腦衰老過程中發(fā)揮什么作用？這些重要問題都還沒有答案。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 的研究論文。
這項(xiàng)研究顯示，將年輕小鼠的腦脊液輸注給老年小鼠后，會改善老年小鼠的記憶能力。并進(jìn)一步揭示了其背后的可能機(jī)制：年輕小鼠腦脊液中的纖維細(xì)胞生長因子17（Fgf17）是誘導(dǎo) SRF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活劑，而 SRF 作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)老年小鼠海馬體中少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖和分化。
這項(xiàng)研究表明，年輕小鼠的腦脊液對衰老大腦具有潛在的再生性能，而 Fgf17 是促進(jìn)衰老大腦再生的一個(gè)潛在因子。
為了驗(yàn)證年輕小鼠的腦脊液是否具有再生性能，研究團(tuán)隊(duì)收集了10周大（相當(dāng)于人類10-20歲）的年輕小鼠的腦脊液，并緩慢輸注到18個(gè)月大（相當(dāng)于人類60-70歲）的老年小鼠大腦側(cè)腦室中。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，年輕小鼠的腦脊液改善了老年小鼠的記憶功能，針對海馬體（大腦記憶中心）的無偏轉(zhuǎn)錄組分析顯示，少突膠質(zhì)細(xì)胞對年輕小鼠的腦脊液環(huán)境最敏感。進(jìn)一步研究顯示，年輕小鼠的腦脊液能夠促進(jìn)老年小鼠海馬體中少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖和分化，具有讓少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘質(zhì)再生的潛力。
為了進(jìn)一步明確其背后的機(jī)制，他們研究了被年輕小鼠腦脊液激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。通過 RNA 代謝測序，確定了血清反應(yīng)因子（SRF），一種驅(qū)動(dòng)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排的轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)了年輕小鼠腦脊液對少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的促增殖作用。而且，隨著年齡的增長，海馬體中少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的 SRF 表達(dá)降低。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)篩選了腦脊液中潛在的 SRF 激活劑，他們發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子17（Fgf17）是誘導(dǎo) SRF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的候選分子。Fgf17 在老年小鼠中的表達(dá)水平降低，給老年小鼠輸注 Fgf17 足以誘導(dǎo)老年小鼠的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增殖和記憶能力改善。而阻斷 Fgf17 則會損害年輕小鼠的認(rèn)知能力。
這些研究結(jié)果表明，F(xiàn)gf17 是促進(jìn)衰老大腦再生的一個(gè)潛在因子。
Nature 期刊同期發(fā)表了的評論文章指出，該研究不僅提示了 FGF17 基因具有作為大腦衰老治療靶標(biāo)的潛力，還提示了讓藥物直接進(jìn)入腦脊液的給藥途徑可能有助于癡呆癥的治療。
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