腦卒中是導致人類死亡及長期致殘的重要原因，其中80％以上的卒中是缺血性卒中。頸動脈粥樣硬化性狹窄和閉塞是導致缺血性腦卒中發(fā)作的最常見原因之一。Spence等于1951年最先采用手術方式治療頸動脈狹窄，20世紀80年代，頸動脈內膜剝脫術(carotid endarterectomy，CEA)已成為北美及歐洲治療顱外頸動脈狹窄的傳統(tǒng)治療方法。近20年來，隨著北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術試驗研究(North American symptomatic carotid endarterectomy trial, NASCET)、歐洲頸動脈外科試驗研究(European carotid surgery trial, ECST)、無癥狀頸內動脈粥樣硬化研究(Asymptomatic carotid atherosclerosis study, ACAS)和無癥狀頸動脈外科試驗研究(Asymptomatic carotid surgery trial, ACST)等多個大規(guī)模、多中心、隨機、對照臨床試驗結果的相繼公布，進一步從循證醫(yī)學的角度確立了CEA在治療和預防腦卒中的“金標準”地位^[1～4]。然而隨著血管內治療技術的發(fā)展和介入器材的不斷改進，頸動脈成形和支架置入術(carotid angioplasty and stenting, CAS)正成為繼CEA之后治療頸動脈狹窄的一種有效方法。

CAS自20世紀90年代末開始應用于臨床以來，一直備受爭議，關于CEA和CAS治療頸動脈狹窄孰優(yōu)孰劣的爭論一直在進行?？陀^、準確地對其安全性及有效性做出評價，無疑具有十分重要的意義。然而，要科學的評價CAS的療效，唯一可行的方法是與CEA進行比較，從循證醫(yī)學的角度尋找證據。近年來陸續(xù)公布的一系列單中心和多中心前瞻性隨機對照研究(如CAVATAS、Kentucky study、Leicester study、Wallstent study、SAPPHIRE、SPACE和EVA-3S) 直接比較了CEA和CAS，但是一些矛盾結果帶來了廣泛的爭論。而近期公布的國際頸動脈支架研究(ICSS)的期中安全性分析^[5]再現二者伯仲紛爭。2010年2月，備受期待的頸動脈血運重建內膜剝脫術對比支架置入術的隨機臨床試驗(Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial，CREST)結果在美國召開的國際卒中大會公布，并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》^[6]。對于頸動脈狹窄患者，是選擇CEA還是CAS？臨床醫(yī)師應該如何抉擇？CREST研究為其治療方式的選擇提供新的證據。

二、如何解讀CREST研究結果

急性卒中的治療，部分源于冠心病治療領域的進展，二者有相似的一級及二級預防策略，包括降壓、抗血小板聚集及使用他汀類藥物，溶栓也同樣對急性缺血性卒中有效。CEA是治療嚴重頸動脈狹窄的經典術式，就如同CABG曾經在冠心病治療中的地位，那么CAS能否取得與冠狀動脈介入治療（PCI）一樣輝煌的成就呢？

     早期的CAVATAS研究發(fā)現CEA和CAS的3年同側腦卒中的風險差別無顯著意義，從而認為CAS也是有效的；2003年完成的SAPPHIRE研究的結果則支持CAS的應用^[8]，進而掀起了一股CAS研究的熱潮；2006年大型臨床研究SPACE和EVA-3S研究結果的發(fā)表則又給CAS一記重棒，SPACE研究未能證實CAS不差于CEA；而EVA-3S研究則發(fā)現CAS的手術風險較CEA增加3倍。新近發(fā)表的ICSS研究期中安全性分析同樣提示CAS的風險性顯著大于CEA^[5]。現有指南也推薦CEA為癥狀性頸動脈狹窄的首選治療^[11]。所以，以卒中、心肌梗死、死亡及隨訪4年同側腦卒中為復合終點的CREST研究能否顯示出CAS及CEA治療的等效性？則是備受臨床醫(yī)師所關注的問題。

1．復合終點內容與時間的選擇不同。CREST 研究表明，在有癥狀或無癥狀的男性或女性頸動脈狹窄患者中，CAS與CEA的主要復合終點（卒中、心肌梗死或死亡）無顯著差異。在圍術期，CAS組有較高卒中危險，而CEA組則有較高心肌梗死危險。同以往的臨床研究相比，復合終點的選擇顯然是一個非常重要的問題。與CREST不同，EVA-3S及SPACE研究以術后30d卒中和死亡為復合終點。EVA-3S研究因CAS組術后1個月及6個月時卒中與死亡率顯著高于CEA組而提前終止。新近公布的ICSS期中安全性分析以120d時卒中、死亡和心肌梗死為復合終點，其CAS組卒中和死亡率顯著高于CEA組，而兩組心肌梗死的發(fā)生率均維持在相似的低水平，明確顯示出CEA相對CAS的優(yōu)勢。復合終點的時間選擇是另一重要因素。CREST研究主要復合終點為圍術期卒中、心肌梗死、全因死亡或隨訪4年內同側卒中。EVA-3S及SPACE研究均以術后30天為終點時間，ICSS所報道的期中分析則為120天時的終點事件，仍然有待更長時期的隨訪分析。因此，僅就主要復合終點內容與時間的選擇而言，CREST研究更加嚴謹、且具說服力。

2．CREST研究中，CAS組升高的卒中和死亡率被降低的心肌梗死率所抵消：但目前爭論的焦點是：圍術期的卒中和心肌梗死對患者長期健康的影響程度是否相當？

（1）卒中是CAS無法回避的問題。雖然CREST研究中絕對多數（96.1％）采用了血栓保護裝置，但相比CEA而言，并未導致卒中和死亡率的降低。在已完成的對照試驗中，CAS整體處于劣勢，其主要源于術后小卒中的發(fā)作，幾乎每項研究都證實CAS小卒中發(fā)生率偏高。在CREST研究中，CAS術后小卒中發(fā)生率（2.9％）兩倍于CEA（1.4％）。在ICSS研究中小卒中的發(fā)生率分別為4.1％（CEA）和7.7％（CAS）；尤其在亞組分析中，應用磁共振加權成像對新發(fā)梗死進行監(jiān)測，發(fā)現術后3天CAS組與CEA組新發(fā)梗死率分別為50%與17％，即CAS組是CEA組的3倍。

（2）心肌梗死發(fā)生率也是CEA所無法回避的問題。已有的數個臨床試驗均顯示CEA術后心肌梗死發(fā)生率高，可能原因是：①CEA手術創(chuàng)傷較CAS更大；②CAS術后長期聯(lián)合應用阿司匹林及氯比格雷，而CEA只在短期單用其中一種藥物。因此，即便是行CEA的患者，也應多考慮多發(fā)血管病變可能，術前、術后應對心臟事件加以關注。

3．CREST研究另一個引人關注的結果是年齡與療效的關系。CAS傾向于對70歲以下的患者更有效，而CEA則更適合與70歲以上的患者。類似的結果在早期的SPACE研究中也能看到。表明老年患者對支架置入技術的要求更高，因為年老患者動脈粥樣硬化、鈣化及血管迂曲程度可能更加嚴重。

總之，CREST研究是關于CAS最大型的臨床研究之一，該研究的突破和創(chuàng)新在于：①主要終點納入了心肌梗死；②首個包括有癥狀和無癥狀患者的隨機對照試驗；③由經驗豐富的介入科和外科醫(yī)師參與；

④強制使用血栓保護裝置。結果表明：CAS和CEA臨床凈獲益相似，并再次證實血栓保護裝置的價值和介入醫(yī)師技能培訓的重要性。同以往的臨床試驗相比，CAS及CEA兩組的卒中、死亡率都較低。最近的一項關于11個臨床隨機試驗（未包括CREST研究）的薈萃分析^[12]顯示，CEA相比CAS，近期效果（而非遠期效果）占據優(yōu)勢。但我們還需要更多的遠期療效進一步評判二者的相對風險性；同樣也期望更多的信息來明確年齡與療效的關系，進而有助于年輕患者的術式選擇。

三、頸動脈狹窄的治療策略：CEA? 還是CAS？

隨著生活水平提高與人口老齡化，頸動脈狹窄的發(fā)生率必將逐年增加，需要進行治療的患者也將日益增多。因此，對頸動脈狹窄的治療選擇是CEA？還是CAS？是臨床醫(yī)師所必須面臨的抉擇。 

CEA作為該病傳統(tǒng)的治療方法，可徹底根除病灶，應該說是治療頸動脈狹窄的金標準。但因CEA是創(chuàng)傷性手術，有較多并發(fā)癥危險，對技術水平要求較高，目前仍須有經驗的外科醫(yī)生進行。CAS是一項新技術，主要優(yōu)點是微創(chuàng)、并發(fā)癥較少，并且可同時治療不同部位的病變，包括頸外動脈、頸內動脈及頭顱動脈狹窄等。已有的眾多臨床試驗研究已證實CEA與CAS各有利弊。因此，對于某一頸動脈狹窄患者而言，是CEA?還是CAS？應綜合考慮以下幾個方面的因素。

1．依據指南，作出抉擇  盡管CREST研究結果令人鼓舞，但現有指南仍將CAS推薦為CEA的補充措施。

（1）2006年ACC/ASA指南^[11]：①近6月發(fā)生TIA/缺血性卒中、同側顱外頸動脈狹窄70%~99%，建議由發(fā)病率、死亡率＜6%的醫(yī)師行CEA（Ⅰ類建議，證據水平A）；近期發(fā)生TIA/缺血性腦卒中、頸動脈狹窄50%~69%，根據病人年齡、性別、并發(fā)癥及初發(fā)癥狀嚴重程度等情況決定是否行CEA（Ⅰ類建議，證據水平A）；頸動脈狹窄＜50%，不行CEA（Ⅲ類建議，證據水平A）。②有癥狀、頸動脈狹窄＞70%，患者情況不適宜行CEA，如外科手術禁忌、CEA后再狹窄、放射性頸動脈狹窄等，可考慮行CAS（Ⅱb類建議，證據水平B）。③ CAS應由發(fā)病率、死亡率4%~6%的介入醫(yī)師完成（Ⅱa類建議，證據水平B）。

（2）歐洲卒中組織(ESO)執(zhí)委會公布的缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作處理指南(2008)^[13]：①一級預防：不建議給有明顯頸動脈狹窄的無癥狀者施行CEA，除非卒中高危人群 （Ⅰ類證據，C級建議）。不建議給無癥狀頸動脈狹窄患者施行CAS（Ⅳ類證據，優(yōu)良臨床實踐）。②二級預防：狹窄70%～99%的患者，建議行CEA（Ⅰ類證據，A級建議）。CEA只能在圍術期并發(fā)癥（所有卒中和死亡）發(fā)生率低于6%的醫(yī)學中心進行（Ⅰ類證據，A級建議）；某些狹窄50%～69%的患者，建議可以考慮CEA；狹窄50%～69%的CEA只能在圍術期并發(fā)癥（所有卒中和死亡）發(fā)生率低于3%的醫(yī)學中心進行（Ⅰ類證據，A級建議）。不建議給狹窄低于50%的患者施行CEA（Ⅰ類證據，A級建議）。建議CAS僅限用于有嚴重癥狀性頸動脈狹窄的下列患者：有CEA禁忌者，狹窄處于手術不能到達的部位，早期CEA后再狹窄，放射性狹窄（Ⅳ類證據，優(yōu)良臨床實踐）。

但上述指南的推薦是否完全適應我國國情值得進一步商榷，因為我國成熟的CEA醫(yī)師和中心相對較少，而CAS開展相對較成熟，而指南對圍術期并發(fā)癥超過3％～6％的中心或患者不推薦CEA。

2．全面評估，量體裁衣  回顧CEA與CAS的多年之爭，至今并未獲得最終結論。但是，CAS通過多年臨床試驗終于成長起來，十幾年前還因為CAS較多的不良事件而導致對照研究屢被終止；十幾年后，CAS已表現出部分替代CEA的趨勢。此外，歷經十多個臨床試驗，臨床醫(yī)師的焦點已從哪一種方式是最好的治療，轉移到哪些患者適合何種方式治療。特別是CREST研究結果的公布，為臨床醫(yī)師在治療方式選擇上提供了更加客觀的證據。美國心血管造影與介入協(xié)會（SCAI）主席Christopher White評論說：CREST研究對于卒中高?；颊叩囊饬x是顯而易見的，早期CAS是作為不適用行CEA患者的替代治療，根據最新的研究結果，內科醫(yī)生有了更多有效的針對卒中高危病人個體化的治療措施。SCAI執(zhí)行主席Steven Bailey評論說：卒中在美國是導致死亡原因排第三位，CREST研究結果是有價值的、令人鼓舞的，內科醫(yī)生對于卒中危險病人現在有了針對兩種對等的治療選擇措施。雖然CREST研究的結果令人鼓舞，但仍有諸多問題懸而未決：①CAS能否推薦用于所有頸動脈狹窄患者？②有不利解剖因素、有癥狀與無癥狀、年齡＞80歲與＜80歲的患者能否嘗試CAS？CAS和CEA存在各自的解剖學禁忌證；CREST顯示發(fā)病＜6個月和＜14 天的患者間存在療效差異；對有癥狀的急性期患者或＞80歲的患者行CAS或CEA，均與圍術期結局更差相關，干預的風險效益比尚有待評估。

因此，當臨床醫(yī)師對患者決定治療方式時，要全面評估患者的獲益與風險，真正做到“量體裁衣”。如對年輕患者、中重度狹窄及CEA高危患者而言，CAS在安全性和有效性方面并不遜色，并表現出微創(chuàng)的極大優(yōu)勢，應建議行CAS治療；而對80歲以上患者，由于血管迂曲等因素導致CAS術中和術后更多的卒中發(fā)生，故選擇CEA治療更適宜。

3．加強培訓，規(guī)范治療  CAS是通過多年的臨床實踐逐漸發(fā)展起來的，雖然CAS固有的缺點已被臨床對照研究所證實，但與冠狀動脈血管不同，頸動脈血管內治療可能產生較多的栓塞機會，從而發(fā)生圍術期卒中事件。為提高治療效果與安全性，需要對醫(yī)師加強技術培訓，在細節(jié)上加以規(guī)范，并進行相關資質認證。CREST研究結果顯示，CAS組卒中及死亡率仍較CEA組高，但同以往的臨床試驗相比，兩組的卒中、死亡率都處于較低水平。這一結果主要源于對術者的訓練、認證和審核。從CEA和CAS對照試驗之初，到今天的CREST研究，參與研究的中心和操作醫(yī)師的資質越來越被重視。SAPPHIRE和EVA-3S都曾經因為醫(yī)師經驗不足而導致試驗的偏倚。ICSS規(guī)定手術操作者應具備每年10例以上、總數50例以上的手術經驗等附加條件。CREST研究更是在類似資質認定基礎上，專門對1500余例治療病例進行了前期試驗，嚴密監(jiān)測并及時終止了并發(fā)癥發(fā)生率較高的中心或手術醫(yī)師。相對于成熟的CEA技術，CAS通過多個臨床對照試驗得到了極大發(fā)展，SAPPHIRE、EVA-3S、SPACE及CREST研究的不良事件發(fā)生率逐漸降低，分別為11.9％、9.6％、6.92％及4.1％。而CREST研究的經驗表明：充分的培訓、監(jiān)測和質量控制、標準化的器械和技術至關重要。

總之，隨著CAS技術與器械的進步，CAS的應用逐漸增多是不爭的事實，Duke大學Dr Manesh Patel做了一項統(tǒng)計，從2003年1月1日到2006年12月31日，全美國共完成320 354例CEA，手術率從每年3.2‰下降至2.6‰；完成19 444例CAS，手術率從0.3‰增至0.4‰。但頸動脈再通術總的手術率沒有增加。目前尚無令人信服的證據表明CAS可以取代CEA。對于治療方式如何選擇，至今并無定論。在更多的證據出現前，對于絕大多數癥狀性頸動脈狹窄患者而言，CEA仍是首選治療，無癥狀患者的治療仍有爭議。由于缺乏遠期觀察數據，個體化的治療也許才是最合適的選擇。但無論選擇哪種方式，對頸動脈狹窄的治療都應當建立在以下幾個方面基礎之上：充分的藥物治療知識；對側支循環(huán)及腦血流動力學的評價；對腦血管造影的分析；對整體治療策略的理解及采用規(guī)范化的治療方案。針對每一例患者，選擇最適當的治療方式，以改善患者生活質量及疾病預后，并降低缺血性腦卒中發(fā)病率及致殘率將是我們不懈的追求目標。