陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)，是罕見的、獲得性的、造血干細(xì)胞疾病。

PNH患者的造血干細(xì)胞及后代細(xì)胞，失去了將某些蛋白質(zhì)、錨定在細(xì)胞表面的能力。

紅細(xì)胞表面的、補(bǔ)體抑制因子CD55和CD59的缺失，可導(dǎo)致慢性、和/或陣發(fā)性、血管內(nèi)溶血和血栓形成傾向。

PNH患者也可能有骨髓低增生性、或發(fā)育異常，部分患者有臨床顯著的再生障礙性貧血(AA)、或骨髓增生異常綜合征(MDS)。

由于針對(duì)基礎(chǔ)的、補(bǔ)體介導(dǎo)溶血的生物療法出現(xiàn)，PNH的治療獲得了迅速進(jìn)展。

PNH的臨床表現(xiàn)

①溶血性貧血：乏力、呼吸困難、心動(dòng)過速、黃疸、深色或紅色尿

②肌肉或骨骼疼痛

③骨髓衰竭(BMF)引起的、血細(xì)胞減少所導(dǎo)致的、復(fù)發(fā)性感染或過度出血/瘀斑。 

④靜脈血栓形成的相關(guān)表現(xiàn)，包括不典型部位的血栓形成，如腸系膜或肝靜脈腦靜脈血栓形成，例如腹痛、腹圍增大、腹水、食管或胃靜脈曲張、肝脾腫大；或腦靜脈血栓形成，如頑固性頭痛、神經(jīng)系統(tǒng)異常。

PNH的分類

①溶血性(經(jīng)典型)PNH②亞臨床PNH③PNH伴骨髓衰竭

PNH的治療

①有癥狀的溶血性PNH，推薦使用補(bǔ)體抑制劑治療②亞臨床PNH ，建議采取密切觀察③伴骨髓衰竭的PNH，建議接受異基因造血干細(xì)胞移植（HCT）。

C5補(bǔ)體抑制劑(C5i)：依庫(kù)麗單抗（ravulizumab）和依庫(kù)珠單抗。

通常耐受良好，并且可有效控制PNH相關(guān)溶血、防止血栓形成和控制疼痛，但療程不定、費(fèi)用昂貴且不能改善PNH相關(guān)的骨髓衰竭。

對(duì)于需要接受C5i治療的患者，建議使用依庫(kù)麗單抗，而不是依庫(kù)珠單抗。 

治療有效的患者,一般會(huì)無(wú)限期使用依庫(kù)麗單抗。

新型補(bǔ)體抑制劑

●Pegcetacoplan（補(bǔ)體C3抑制劑）

是一種聚乙二醇化肽，靶向近端補(bǔ)體蛋白C3，可同時(shí)抑制血管內(nèi)和血管外溶血；而依庫(kù)麗單抗和依庫(kù)珠單抗靶向C5，只影響血管內(nèi)溶血。

Pegcetacoplan的給藥方案為一周2次，一次1080mg，通過市售泵皮下輸注。

●danicopan（口服補(bǔ)體因子D抑制）

是一種口服的因子D(補(bǔ)體替代途徑的組成部分)抑制劑，可以同時(shí)控制血管內(nèi)和血管外溶血。 

●Iptacopan（口服補(bǔ)體因子D抑制）

是一種口服因子B抑制劑，其終末半衰期約為20小時(shí)，能改善血管內(nèi)溶血的生物標(biāo)志指標(biāo)。

腦膜炎及其他不良反應(yīng)

依庫(kù)麗單抗和依庫(kù)珠單抗，都會(huì)增加腦膜炎奈瑟菌感染或膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，如果沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，可迅速進(jìn)展至危及生命甚至致死。

采取接種腦膜炎球菌疫苗，加抗生素預(yù)防性治療的方法。

●抗生素預(yù)防性治療

除了接種疫苗以外，還采取以下措施： 

·所有患者使用500mg環(huán)丙沙星、一日2次，持續(xù)14日

·對(duì)于<40歲的患者，會(huì)在補(bǔ)體抑制劑治療期間繼續(xù)使用抗生素預(yù)防性治療(如，青霉素V，一次500mg、一日2次)。 

·對(duì)于需要緊急使用補(bǔ)體抑制劑治療的患者(如，因重度溶血危象或急性血栓形成)，預(yù)防性抗生素治療應(yīng)持續(xù)至少2-3周(直到預(yù)計(jì)產(chǎn)生了疫苗誘導(dǎo)的免疫力)。 

異基因造血干細(xì)胞移植（HCT）

有條件時(shí)首選匹配的同胞供者。

相比外周血干細(xì)胞，更支持使用骨髓干細(xì)胞。

貧血的輔助治療

貧血主要由紅細(xì)胞溶血引起，但骨髓衰竭、葉酸或維生素B12缺乏、慢性尿鐵丟失等原因也可能導(dǎo)致貧血。

●輸血，血紅蛋白<7g/dL、或排除其他病因的呼吸困難、極度乏力等癥狀，應(yīng)根據(jù)需要接受紅細(xì)胞輸注。

●補(bǔ)充葉酸：1～2mg/天