背景及概述^[1]

近半個(gè)世紀(jì)以來，惡性腫瘤發(fā)病率逐漸升高，以藥物化療為主的內(nèi)科腫瘤學(xué)已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的支柱手段。蒽環(huán)類藥物因其抗腫瘤譜廣和有效率較高，所以受到極大的重視，自1963年發(fā)現(xiàn)阿霉素(多柔比星)以來，又陸續(xù)有多種蒽環(huán)類藥物問世，常用的有柔紅霉素、4去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌、表柔比星、吡喃阿霉素、阿克拉霉素等，該類藥物作用機(jī)制主要是直接作用于DNA，對(duì)處于細(xì)胞周期各階段的腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用，為周期非特異性藥物(CCNSC)。CCNSC類藥物的特點(diǎn)是在機(jī)體能夠耐受的劑量范圍內(nèi)，其殺傷能力隨用藥劑量增加而增加，但由于蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性，使用劑量往往不能達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)和療程，從而限制了其抗腫瘤的療效。其心臟毒性在老年和兒童病人表現(xiàn)尤為明顯，一旦生將導(dǎo)致病程延長并且逆轉(zhuǎn)困難，因此及時(shí)加入心臟保護(hù)劑降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性尤為重要。目前，臨床上常用的心臟保護(hù)藥物有參麥注射液、果糖二磷酸鈉注射液等，由于這些藥物能夠興奮心肌，增強(qiáng)心肌收縮力，提高射血分?jǐn)?shù)，因此可以有效保護(hù)心肌細(xì)胞，但對(duì)于化療藥物所致的心肌損傷療效不明顯，右丙亞胺(dexrazoxane，DEX)是目前唯一上市能預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的制劑。

右丙亞胺是丙亞胺（razoxane）的d?異構(gòu)體，又名右雷佐生或得拉唑沙或ICRF?187，是螯合劑乙二胺四乙酸的親脂性衍生物，由美國的Chiron公司開發(fā)，1992年首先在意大利上市，1995年7月獲FDA批準(zhǔn)上市。目前，右丙亞胺是臨床上唯一用于減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘發(fā)的心臟毒性的藥物。右丙亞胺通過在細(xì)胞內(nèi)水解后，與細(xì)胞內(nèi)的鐵螯合，減少三價(jià)鐵離子與多柔比星等蒽環(huán)類抗腫瘤藥物形成復(fù)合物，防止自由基形成從而起到保護(hù)作用。此外，右丙亞胺還能抑制拓樸異構(gòu)酶II產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用。

產(chǎn)品

藥理作用^[2]

右丙亞胺與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)后者的心臟毒性有保護(hù)作用，但其發(fā)揮心臟保護(hù)作用的機(jī)制尚不十分清楚。右丙亞胺為EDTA的環(huán)狀衍生物，容易穿透細(xì)胞膜。實(shí)驗(yàn)研究表明，右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_環(huán)螯合劑，干擾鐵離子中介的自由基的形成，而后者為蒽環(huán)類抗生素產(chǎn)生心臟毒性的部分原因。

毒理研究^[2]

遺傳毒性：本品AmeS實(shí)驗(yàn)陰性，但對(duì)體外人淋巴細(xì)胞和體內(nèi)小鼠骨髓紅細(xì)胞(微核實(shí)驗(yàn))均有致裂變作用。生殖毒性：本品對(duì)人和雌．雄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可能的生殖毒性尚缺乏足夠研究。大鼠連續(xù)給予本品6周，在劑量低至每周30mg/kg(以體表面積計(jì)算為人用量的1/3)時(shí)即引起睪丸萎縮。狗連續(xù)給予本品13周，劑量低至每周20mg/kg(以體表面積計(jì)算大約與人用量相同)時(shí)即可引起睪丸萎縮。懷孕大鼠在器官形成期給予本品，在劑量為2mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/40)時(shí)產(chǎn)生母鼠毒性，8mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/10)時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性和致畸作用．后者包括肛門閉鎖、小眼及無眼畸形，且發(fā)育成熟子代的生殖能力減退。懷孕兔在器官形成期給予本品，劑量為5mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/10)時(shí)產(chǎn)生母體毒性，20mg/kg/日(以體表面積計(jì)算約為人用量的1/2)時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性和致畸作用。對(duì)兔的致畸作用表現(xiàn)為骨髓畸形(諸如短尾，肋骨及胸骨畸形)、軟組織異常、膽囊和肺中葉發(fā)育不良。致癌性：尚無本品動(dòng)物長期致癌研究資料。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

右丙亞胺已在肝、腎功能正常的晚期腫瘤病人中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)的研究。通常，右丙亞胺藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。用阿霉素60mg/m2，右丙亞胺的劑量60-900mg/m2和固定阿霉素50mg/m2，右丙亞胺500mg/m2，靜脈滴注15分鐘以上。結(jié)果表明在60-90mg/m2劑量范圍內(nèi)，血漿藥物濃度與曲線下面積呈線性關(guān)系，平均血漿峰濃度為36.5μg/ml。在用50mg/m2阿霉素之前15-30分鐘，先靜脈滴注500mg/m2右丙亞胺15分鐘，下表總結(jié)了所獲得的一些重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：a變異系數(shù)b穩(wěn)態(tài)分布容積經(jīng)快速分布相(0.2-0.3小時(shí))后，右丙亞胺在2-4小時(shí)內(nèi)達(dá)到分布平衡，穩(wěn)態(tài)分布容積結(jié)果提示它主要分布在體液中(25L/m2)。兩例亞洲女性病人500mg/m2右丙亞胺與50mg/m2阿霉素合用，平均總體內(nèi)清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為15.15L/h/m2和36.27L/m2，但右丙亞胺清除半衰期及腎清除率與同一研究中的Caucasian病人相似。對(duì)右丙亞胺定量代謝研究證實(shí)在人和動(dòng)物的尿液中存在原形藥、一種二元酸二酰胺裂解物及兩種一元酸一酰胺環(huán)狀產(chǎn)物。在藥動(dòng)學(xué)中未檢測(cè)代謝物的濃度。右丙亞胺主要由尿排泄，500mg/m2右丙亞胺，有42%由尿排泄。體外實(shí)驗(yàn)證明右丙亞胺不與血漿蛋白結(jié)合。特殊人群：在兒童或肝、腎功能不全的病人沒有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥物相互作用：在癌癥病人中進(jìn)行的交叉研究顯示，固定劑量阿霉素50mg/m2，與右丙亞胺500mg/m2合用時(shí)，右丙亞胺對(duì)阿霉素及其主要代謝產(chǎn)物阿霉素醇，均未見有明顯的影響。

規(guī)格^[3]

250mg，并配有25ml：0.468g(0.167mol/L)乳酸鈉注射液作為專用溶劑。

適應(yīng)證^[3]

本品可減少阿霉素引起的心臟毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，適用于接受阿霉素治療累積量達(dá)300mg/m²，并且醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)使用阿霉素有利的女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。對(duì)剛開始使用阿霉素者不推薦用此藥。

用法用量^[3]

推薦劑量比為10：1(右丙亞胺500mg/m2：阿霉素50mg/m2)。本品需用0.167mol/L乳酸鈉25ml配成溶液，緩慢靜脈推注或轉(zhuǎn)移入輸液袋內(nèi)，濃度為10mg/ml，快速靜脈點(diǎn)滴，30分鐘后方可給予阿霉素。用0.167mol/L乳酸鈉溶液配成的溶液可用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋成右丙亞胺1.3-5.0mg/ml溶液，轉(zhuǎn)移入輸液袋，快速靜脈滴注，配成這樣的溶液，在室溫15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小時(shí)。

注意事項(xiàng)^[3]

不得在右丙亞胺使用前給予阿霉素。右丙亞胺用0.167mol/L乳酸鈉配成10mg/ml溶液，緩慢靜脈推注或轉(zhuǎn)移入輸液袋內(nèi)，快速靜脈滴注，30min內(nèi)滴完。因?yàn)橛冶麃啺房偸呛图?xì)胞毒藥物合并使用，因此對(duì)患者要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。盡管在推薦劑量下右丙亞胺產(chǎn)生的骨髓抑制是輕微的，但可以增加化療藥物的骨髓抑制作用，對(duì)病人要經(jīng)常做全血檢查。本品的粉末或溶液接觸到皮膚和黏膜，應(yīng)立即用肥皂和水徹底清洗。

制備^[4]

步驟1：依次向500L反應(yīng)釜投入80kg水、116kg氯乙酸、24kg質(zhì)量濃度50%的氫氧化鈉溶液，及30kg（S）?1，2?丙二胺鹽酸鹽和0.5kg碘化鉀在70kg水中的溶液，保持溫度15?25^oC反應(yīng)4小時(shí)，接著加熱至60^oC反應(yīng)20小時(shí)。加入約30kg濃鹽酸，調(diào)整pH值至約5.3。保持60^oC減壓濃縮，蒸餾出約220kg水。趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移到1000L的結(jié)晶釜，分批加入600kg甲醇。析晶約5小時(shí)，離心分離。濾餅70^oC干燥8小時(shí)，得到四乙酸62.5kg，含量78.3%，水分5.2%。

步驟2：反應(yīng)瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇300（10克），在減壓下加熱至100^oC反應(yīng)1小時(shí)，得到的澄清溶液加熱升溫到150?155^oC，繼續(xù)減壓蒸餾反應(yīng)5小時(shí)。保持減壓蒸餾至內(nèi)溫120?130^oC無蒸出物。降溫到20^oC，加入乙醇（100mL），得到黃色固體。該固體投入含二氧六環(huán)（200mL）的反應(yīng)瓶，加熱回流約20分鐘，過濾，濾液減壓濃縮出大部分二氧六環(huán)，加入80mL甲醇，靜止約30分鐘，過濾，濾餅真空50^oC干燥3小時(shí)，得到34.1克右丙亞胺粗品（淺黃色固體）。

步驟3：反應(yīng)瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇600（40克），在減壓下加熱至100^oC反應(yīng)1小時(shí)，得到的澄清溶液加熱升溫到150?155^oC，繼續(xù)減壓蒸餾反應(yīng)5小時(shí)。保持減壓蒸餾至內(nèi)溫120?130^oC無蒸出物。降溫到50^oC，加入叔丁醇和四氫呋喃的混合溶液（100mL），得到黃色固體。該固體投入含二氧六環(huán)（200mL）的反應(yīng)瓶，加熱回流約20分鐘，過濾，濾液減壓濃縮出大部分二氧六環(huán)，加入80mL叔丁醇，靜止約30分鐘，過濾，濾餅真空50^oC干燥3小時(shí)，得到32.8克右丙亞胺粗品。

步驟4：右丙亞胺粗品（100克）和N，N’?二甲基甲酰胺（632mL，600克）的混合物加熱到40^oC溶解，在約30分鐘內(nèi)滴加四氫呋喃（2.5L），得到的懸浮物降溫到室溫，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，過濾，濾餅加入甲醇水溶液（水重量含量為50%）150mL，洗滌三次，得到類白色固體，減壓真空50^oC干燥3小時(shí)得到81.9克高純度右丙亞胺（含量99.52%）。

主要參考資料

[1] 右丙亞胺預(yù)防化療藥物心臟毒性的臨床研究

[2] 注射用右丙亞胺說明書

[3] 新編婦幼專科用藥速查手冊(cè)

[4] CN201210181885.0一種高純度右丙亞胺的制備方法